编辑推荐：
为解决高度侵袭性癌细胞如何在染色体持续复制时应对 DNA 双链断裂（DSBs）的问题，研究人员开展相关研究，发现 DSBs 诱导局部基因组维持机制，该成果揭示 DNA 复制弱点，或为靶向治疗癌症提供新思路，值得一读。
摘要
DNA 双链断裂（DSBs）会破坏基因组的连续性，进而引发恶性转化。大量的 DNA 损伤能够激活细胞检查点反应，阻止细胞增殖<a data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 1" title="Falck, J., Mailand, N., Syljuasen, R. G., Bartek, J. & Lukas, J. The ATM–Chk2–Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis. Nature 410, 842–847 (2001)." href="/articles/s41586-024-08557-9#ref-CR1" id="ref-link-section-d22570898e666">1</a>,<a data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 2" title="Bartek, J., Lukas, C. & Lukas, J. Checking on DNA damage in S phase. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5, 792–804 (2004)." href="/articles/s41586-024-08557-9#ref-CR2" id="ref-link-section-d22570898e669">2</a>。然而，具有高度侵袭性、能够耐受广泛 DNA 损伤的癌细胞，在染色体持续复制的同时是如何应对 DSBs 的，这一点尚不清楚。在这里，我们发现 DSBs 会诱导一种局部基因组维持机制，该机制能够抑制含有 DSBs 的拓扑相关结构域（TADs）中的复制起始，同时不影响基因组其他位置的 DNA 合成。这一过程由复制和 DSBs 的介质（MRDs）促进。在正常细胞和癌细胞中，MRDs 包括 TIMELESS-TIPIN 复合物和 WEE1 激酶，WEE1 激酶会主动将 TIMELESS-TIPIN 复合物从 DSBs 附近的复制起点上解离下来，阻止含有 DSBs 的 TADs 中 DNA 合成的起始。MRDs 的失调，或者通过溶解 TADs 破坏三维染色质结构，会导致癌细胞在受损染色质上意外复制，进而增加 DNA 损伤。我们认为，完整的 MRD 级联反应发生在 DSB 修复之前，以防止基因组不稳定；否则，在存在 DSBs 的情况下，强制进行复制或破坏基因组结构时，就会出现基因组不稳定的情况<a data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" title="Peycheva, M. et al. DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations. Science 377, eabj5502 (2022)." href="#ref-CR3" id="ref-link-section-d22570898e673">3</a>,<a data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" title="Spies, J. et al. 53BP1 nuclear bodies enforce replication timing at under-replicated DNA to limit heritable DNA damage. Nat. Cell Biol. 21, 487–497 (2019)." href="#ref-CR4" id="ref-link-section-d22570898e673_1">4</a>,<a data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 5" title="Wu, J. et al. Cohesin maintains replication timing to suppress DNA damage on cancer genes. Nat. Genet. 55, 1347–1358 (2023)." href="/articles/s41586-024-08557-9#ref-CR5" id="ref-link-section-d22570898e676">5</a>。这些发现揭示了 DNA 复制机制中一个此前未知的薄弱环节，或许可以利用这一弱点对癌细胞进行靶向治疗。
