《Nature》胰腺癌治疗新曙光：RNA 新抗原疫苗成功激活长寿 CD8+ T 细胞

为解决癌症疫苗难以产生长效肿瘤抗原特异性 T 细胞的问题，美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的研究人员研究 RNA 新抗原疫苗对胰腺癌的作用。结果显示该疫苗能诱导产生长寿 CD8? T 细胞，延迟胰腺癌复发，极具科研和临床价值，推荐阅读。

　　

在癌症治疗的战场上，疫苗一直被寄予厚望，它就像一位英勇的战士，肩负着对抗癌症的重任。然而，现实却给这位战士设置了重重障碍。其中一个最棘手的问题就是，如何让癌症疫苗产生长期存活且功能强大的 T 细胞（一种在免疫系统中发挥关键作用的白细胞，能识别和攻击异常细胞），而且这些 T 细胞还得精准地针对肿瘤抗原。这就好比要训练出一批神枪手，不仅要百发百中，还得能长时间坚守岗位。

胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），作为癌症中的 “超级反派”，更是让这个问题雪上加霜。它恶性程度极高，多数患者确诊后预后极差。而且，胰腺癌的突变较少，这意味着能被免疫系统识别的肿瘤抗原也少，使得开发针对它的有效疫苗难上加难。在这种情况下，开发出一种能有效对抗胰腺癌的疫苗，就成为了医学领域亟待攻克的难题，这不仅关乎众多患者的生命健康，也是医学研究人员们心中的一个迫切目标。

为了突破这个困境，来自美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）等机构的研究人员展开了一场科研攻坚战。他们的研究成果发表在了顶尖学术期刊《Nature》上，论文题目是 “RNA neoantigen vaccines prime long - lived  CD8⁺ T cells in pancreatic cancer” 。经过一系列深入研究，他们发现一种名为 autogene cevumeran 的 mRNA - 脂质复合物疫苗，有可能成为战胜胰腺癌的 “秘密武器”。这一发现为胰腺癌的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们通过对患者进行全面的基因检测，包括全外显子测序和肿瘤 RNA 测序，来精准地找出肿瘤细胞中的突变，从而筛选出合适的新抗原（neoantigen，由肿瘤细胞突变产生的独特抗原，可被免疫系统识别）。同时，借助 T 细胞受体（TCR）Vβ 测序技术，追踪疫苗诱导产生的 T 细胞克隆的起源和寿命变化。此外，单细胞 RNA 和 TCR 测序技术的运用，帮助他们深入了解 T 细胞在不同阶段的表型变化和功能状态，就像给 T 细胞做了一次 “深度体检”。

下面，让我们一起来看看他们的研究结果。

1. 临床结果显示疫苗与复发延迟相关：研究人员对 19 例接受手术切除的胰腺癌患者进行了一项 1 期临床试验，这些患者接受了手术、atezolizumab（一种 PD - L1 抑制抗体）、autogene cevumeran（一种个性化新抗原疫苗）和改良 FOLFIRINOX（一种化疗方案）的联合治疗。在中位随访 3.2 年时，通过体外 IFNγ ELISpot 检测发现，8 例产生疫苗诱导的高数量新抗原特异性 T 细胞的患者（responders），其无复发生存期（RFS）中位数尚未达到；而 8 例未产生疫苗诱导 T 细胞的患者（non - responders），RFS 中位数仅为 13.4 个月。这表明，autogene cevumeran 疫苗的反应与胰腺癌复发延迟存在着紧密联系，就像一把钥匙，有可能打开延缓胰腺癌复发的大门。

2. 疫苗能诱导产生长期存活的 T 细胞克隆：研究人员利用 CloneTrack 技术，对所有 responders 体内疫苗诱导的 T 细胞克隆进行追踪。他们发现，疫苗在启动阶段能诱导产生 79 个 T 细胞克隆，这些克隆在患者体内持续存在。通过对克隆收缩率的分析，研究人员估算出这些克隆的寿命。结果令人惊喜，疫苗加强剂量显著延长了克隆的寿命，中位寿命从启动后的 1.1 年延长到了 7.7 年，部分克隆甚至预计能存活超过 10 年。而且，在免疫随访超过 2 年的患者中，86% 的克隆仍然存在，并在血液 T 细胞中占据相当比例。这说明 autogene cevumeran 疫苗能够诱导产生长期存活的 CD8⁺T 细胞克隆，为长期对抗癌症提供了有力支持。

3. 长期存活的克隆是从头启动产生的：为了探究这些长期存活克隆的来源，研究人员使用 TCR Vβ 测序技术，在患者接种疫苗前的血液和组织中寻找相关克隆。结果发现，在接种疫苗前，这些克隆几乎不存在于宿主组织中，只有极少数细胞存在于肿瘤和肿瘤相邻组织中。这表明，与 anti - PD - L1（atezolizumab）会扩增预先存在的克隆不同，autogene cevumeran 疫苗是从头启动那些在接种前无法检测到的幼稚克隆，让它们大量增殖，就像在一片荒芜的土地上培育出一片生机勃勃的森林。

4. 克隆最终会转变为效应 T 细胞：研究人员开发了 PhenoTrack 计算策略，通过单细胞 RNA 和 TCR 测序，对 6 名接受疫苗启动和加强剂量且克隆持续到接种后约 3 年的 responders 体内的 T 细胞进行追踪。他们发现，CloneTrack 克隆在接种疫苗后经历了不同阶段，在扩张阶段，细胞大量增殖；收缩阶段，效应基因被激活；到了记忆阶段，这些克隆细胞并未表达传统的中央或效应记忆 T 细胞标记，而是过度表达效应基因和组织驻留记忆 T（TRM）细胞的核心转录因子 ZNF683，呈现出类似 TRM 的状态。这意味着 autogene cevumeran 疫苗诱导的 CD8⁺ T 细胞克隆最终会转变为具有效应功能的 T 细胞，随时准备对肿瘤细胞发起攻击。

5. 疫苗诱导的 T 细胞长期保留效应功能：研究人员对疫苗 responders 接种疫苗后约 3.6 年的外周血单个核细胞（PBMCs）进行体外刺激，检测CD8⁺ T 细胞的细胞因子产生和裂解能力。结果发现，大多数 responders 的 CD8⁺ T 细胞在新抗原再刺激后，能够持续产生效应细胞因子并显示出裂解潜力，部分克隆对胰腺癌新抗原具有高亲和力。这说明疫苗诱导的 CD8⁺ T 细胞能够长期保留多种效应功能，即使在接种疫苗多年后，依然能保持强大的战斗力。

6. 疫苗免疫与癌症复发的关系：在观察期间，有两名 responders 出现癌症复发。研究发现，这两名患者的累积疫苗免疫力较弱，要么是因为 T 细胞寿命较短，要么是因为克隆出现较晚。对其中一名患者的复发肿瘤进行分析发现，疫苗诱导的 T 细胞克隆能够浸润到肿瘤中，而且复发肿瘤中携带免疫原性疫苗新抗原的肿瘤克隆减少，这表明疫苗诱导的免疫可能对肿瘤克隆产生了选择性压力，就像一场激烈的战斗，免疫系统在不断地筛选和清除肿瘤细胞。

综合这些研究结果，研究人员得出结论：autogene cevumeran 这种基于未修饰尿苷的 mRNA - 脂质复合物疫苗，在治疗胰腺癌方面展现出了巨大的潜力。它能够诱导产生长期存活、数量可观且功能持久的 CD8⁺T 细胞，这些 T 细胞对肿瘤抗原具有特异性，并且能够浸润到复发肿瘤中，与胰腺癌的复发延迟密切相关。这一发现意义重大，为胰腺癌的治疗开辟了新的道路。它不仅为胰腺癌患者带来了新的希望，也为癌症疫苗的研发提供了重要的理论依据和实践经验。未来，或许可以基于此开展更多的研究和临床试验，进一步优化疫苗治疗方案，让更多的癌症患者受益。同时，这也激励着科研人员继续探索，寻找更多对抗癌症的有效方法，为攻克癌症这个全球性难题不断努力。