创新分子设计赋能环状 mRNA：突破翻译瓶颈，拓展治疗新边界

为解决环状 mRNA 作为 RNA 疗法时翻译潜能提升的难题，研究人员开展环状 mRNA 翻译机制的研究。发现两种分子设计可增强其翻译，还能降低免疫刺激。这拓宽了 circ mRNA 治疗应用，值得科研人员一读。

　　

摘要

环状信使核糖核酸（mRNA）作为一种 RNA 疗法，在提高其翻译潜能方面面临挑战。在此，我们介绍两种通过内部帽起始机制增强环状 mRNA 翻译的分子设计。第一种是通过分支结构与共价连接的 7 - 甲基鸟苷（m?G）帽相连的环状 mRNA（帽状环状 mRNA）。这种修饰使环状 mRNA 比含有内部核糖体进入位点（IRES）的环状 mRNA 更有效地招募翻译机制并产生蛋白质。结合 1 - 甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，帽状环状 mRNA 表现出较低的急性免疫刺激作用，并在小鼠体内保持高翻译水平。第二种设计的特点是，m?G 帽通过与含 m?G 帽的寡核苷酸杂交，非共价连接到环状 mRNA 上，使翻译效率提高 50 多倍。这种设置使环状 mRNA 在与加帽的 mRNA 或长链非编码 RNA 杂交时能够合成报告蛋白，并进行滚环式翻译。这些进展通过最小化分子大小、提高翻译效率和促进细胞类型选择性翻译，拓宽了环状 mRNA 的治疗应用范围。