《Nature Cancer》放化疗后用阿替利珠单抗，为食管癌患者开启长生存新希望

为解决不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗难题，日本国家癌症中心医院东院等机构研究人员开展阿替利珠单抗联合放化疗研究。结果显示该方案有较好疗效与安全性，还找到潜在生物标志物，值得一读。

　　

免疫治疗新突破：为食管癌患者带来新希望

在全球的癌症 “战场” 上，食管癌是一位不容小觑的 “劲敌”。它是全球第七大常见癌症 ，也是癌症相关死亡的第六大原因，每年都有超过 50 万人因它失去生命。其中，食管鳞状细胞癌（ESCC）如果侵犯到主动脉、椎体或气管等邻近结构（T4b 期），治疗起来更是困难重重。

目前，对于这类不可切除的局部晚期 ESCC 患者，标准治疗方案是铂类同步放化疗（dCRT）。然而，这个看似 “常规武器” 的治疗方案，却存在着明显的短板。临床研究显示，它的完全缓解率（cCR）低得可怜，只有 11 - 25%，患者的中位总生存期（OS）也仅仅在 9 - 10 个月左右。这么低的缓解率，就像是在黑暗中摸索，只有少数患者能看到治愈的曙光。近年来，虽然医疗技术不断进步，但这个治疗方案自上世纪 90 年代以来几乎没有太大改变，患者的生存现状急需改善，新的治疗方案迫在眉睫。

就在大家为食管癌治疗发愁的时候，免疫治疗领域传来了好消息。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，如同给癌症治疗注入了一针 “强心剂”，它让晚期癌症的治疗发生了翻天覆地的变化，食管癌的治疗也迎来了新的契机。像 5 - FU / 顺铂 + 帕博利珠单抗、5 - FU / 顺铂 + 纳武利尤单抗等方案，已经成为晚期转移性 ESCC 患者的标准一线治疗方案。在可切除的局部晚期食管癌患者中，新辅助放化疗后手术，再加上 1 年的纳武利尤单抗辅助治疗也成为了标准疗法。

不过，对于不可切除的局部晚期 ESCC 患者，在接受 dCRT 治疗后使用 ICIs 的疗效和安全性却还是个未知数。基础研究发现，放疗和 ICIs 联合使用可能会有协同作用。放疗就像是一个 “侦察兵”，它能增加肿瘤抗原的释放，激活先天免疫系统，让更多的 T 细胞浸润到肿瘤组织，还能增强抗原呈递，调节免疫抑制细胞。化疗和放疗还能促使 CD8? T 细胞释放干扰素（IFN） - γ，导致肿瘤细胞上的 PD - L1 表达上调。基于这些发现，研究人员大胆假设，在 dCRT 完成后立即使用抗 PD - L1 药物，也许能增强治疗效果。就像接力赛跑一样，dCRT 先 “跑一程”，抗 PD - L1 药物接着 “冲刺”，说不定就能给患者带来更好的治疗效果。

为了验证这个假设，日本国家癌症中心医院东院等机构的研究人员开展了一项重要研究，并在《Nature Cancer》杂志上发表了题为 “Atezolizumab following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma – a multicenter phase 2 trial (EPOC1802)” 的论文。他们发现，dCRT 后使用阿替利珠单抗（atezolizumab）单药治疗，cCR 率达到了 42.1% ，1 年总生存率为 65.8%，这一结果给食管癌患者带来了新的希望。而且，研究还找到了一些潜在的预测生物标志物，为后续精准治疗指明了方向。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是基因测序技术，通过对肿瘤组织的 DNA 和 RNA 进行测序，分析基因的变化情况；二是流式细胞术（FCM），用它来检测肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和外周血单个核细胞（PBMCs）的免疫表型；三是基因集富集分析（GSEA）和单样本基因集富集分析（ssGSEA），用于分析基因表达数据，寻找与治疗效果相关的基因特征。

下面我们来详细看看研究的具体结果：

患者特征与治疗方案

研究人员就像在挑选 “特殊战士” 一样，精心招募了两类患者。一类是未经治疗的局部晚期 ESCC 患者，作为主要队列；另一类是手术切除后局部复发的 ESCC 患者，纳入探索性队列。从 2018 年 12 月到 2021 年 3 月，共有 40 名主要队列患者和 10 名探索性队列患者参与了研究。这些患者先接受两个周期的顺铂 / 5 - FU 化疗，同时进行 60 Gy 的放疗，之后再接受阿替利珠单抗单药治疗，每 3 周一次，最长治疗 12 个月。在主要队列中，患者的中位年龄是 64 岁，大部分（82.5%）是男性，而且 97.5% 的患者被诊断为临床 IVA 或 IVB 期 ESCC。治疗过程中，主要队列患者阿替利珠单抗的中位相对剂量强度（RDI）达到了 97.3%，不过很多患者（57.5%）因为疾病进展而停止治疗，只有 27.5% 的患者完成了治疗。探索性队列中，阿替利珠单抗的中位 RDI 为 95.6%，60.0% 的患者因疾病进展停药。

疗效与不良反应

在评估治疗效果时，研究人员把主要队列中由研究者评估的 cCR 率作为主要终点。结果令人惊喜，主要队列中前 38 名连续患者的 cCR 率达到了 42.1%（90% CI 28.5 - 56.7%），超过了预设的 20% 下限，这意味着这个治疗方案值得进一步研究。主要队列和探索性队列的 cCR 率分别为 40.0% 和 50.0%。此外，主要队列患者的中位无进展生存期（PFS）是 3.2 个月，12 个月 PFS 率为 29.6%；中位总生存期（OS）是 31.0 个月，12 个月 OS 率为 65.8%。在安全性方面，虽然有部分患者出现了 3 级或更高的肺炎等不良反应，但没有出现与治疗相关的死亡，这说明这个治疗方案在延长患者生存期的同时，没有带来过多额外的安全风险。

dCRT 联合 atezolizumab 增强抗肿瘤反应

研究人员还深入探究了 dCRT 联合阿替利珠单抗治疗增强抗肿瘤反应的机制。他们对患者的肿瘤组织进行多次活检，并收集血液样本。通过分析发现，dCRT 就像一个 “免疫激活器”，它能显著上调与先天免疫和获得性免疫相关的基因表达，激活细胞内的 DNA 和 RNA 感知通路，让肿瘤细胞产生 I 型和 II 型 IFN 反应，还能上调 HLA - A、HLA - B 和 HLA - C 的表达。这些变化促进了 TCR 刺激、CD28 共刺激和 PD - 1 信号传导。而且，dCRT 联合阿替利珠单抗治疗后，一些免疫相关基因集的 ssGSEA 评分明显增加，反映细胞周期和髓源性抑制细胞（MDSC）的基因集评分则显著降低。这表明 dCRT 不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能增强抗肿瘤免疫反应，提高后续阿替利珠单抗治疗的效果。

治疗前 ESCC 的基因组和免疫学分析

为了找到预测治疗效果的生物标志物，研究人员对主要队列中 27 例 ESCC 患者治疗前的基因组状态进行了分析。通过全外显子测序（WES）发现，在未达到 cCR 的患者中，存在 MYC 扩增、EGFR 突变、PIK3CA 突变等多种基因异常，这些可能与 ICIs 耐药机制有关。不过，肿瘤突变负荷（TMB）与患者预后并没有明显关联。基因表达分析显示，具有上皮 - 间质转化（EMT）表型和 TGF - β 信号通路富集的患者，对 dCRT 联合阿替利珠单抗治疗更有可能耐药，MMP1 和 MMP13 在未达到 cCR 患者的肿瘤中表达更高，它们可能是潜在的负向预测生物标志物。在免疫学分析方面，研究人员发现治疗前达到 cCR 的患者，其 CD8? T 细胞上的 PD - 1 表达更高，肿瘤组织中 CD8?CD3? T 细胞和 PD - 1?CD8?CD3? T 细胞也更丰富，而 FOXP3?CD8?CD3? T 细胞则在未达到 cCR 的患者中更丰富。这说明肿瘤微环境中 T 细胞和调节性 T 细胞（Treg）的状态，与治疗效果密切相关。

基于治疗反应的 dCRT 后 ESCC 分析

研究人员还对比了 dCRT 后达到和未达到 cCR 患者的免疫状态。转录组分析显示，两者之间没有明显差异，但 FCM 分析发现，达到 cCR 的患者，其 CD8? T 细胞上的 PD - 1 表达更高，而 eTreg 细胞上的 PD - 1 和 CTLA - 4 表达更低。这表明 dCRT 后肿瘤浸润 eTreg 细胞的激活与对阿替利珠单抗治疗的耐药性显著相关，治疗前肿瘤微环境中效应 T 细胞和 eTreg 细胞上 PD - 1 表达的平衡，可能可以预测阿替利珠单抗的疗效。

联合治疗后残留 ESCC 的特征

最后，研究人员对联合治疗后残留的 ESCC 进行了研究。通过分析发现，未达到 cCR 患者的残留肿瘤中，IL1A 和 IL1B 基因表达存在差异，IL1B 在未达到 cCR 的患者中显著上调。IL - 1β 会诱导肿瘤微环境中的 MDSCs，还能使癌症相关成纤维细胞（CAFs）极化，导致治疗耐药。此外，未达到 cCR 患者的肿瘤中，与 CTLA - 4 相关的基因表达增加，NECTIN2 和 PVR 这两种 TIGIT 的主要配体表达也更高，这些都可能抑制效应 T 细胞的激活，导致治疗耐药。

总的来说，这项研究表明，dCRT 后使用阿替利珠单抗单药治疗不可切除的局部晚期 ESCC，有着令人期待的 cCR 率，有可能让患者实现长期生存，而且安全性良好。肿瘤浸润的 PD - 1?CD8? T 细胞可以作为 cCR 的生物标志物。研究还发现了一些与治疗耐药相关的因素，为后续开发新的治疗策略提供了方向。不过，该研究也存在一定的局限性，比如样本量较小，缺乏长期生存数据。未来，还需要更多大规模的研究来进一步验证这些结果，为食管癌患者带来更多的希望。这项研究就像是在食管癌治疗的黑暗中点亮了一盏明灯，虽然前路还很长，但它为后续的研究和治疗指明了方向，让我们对战胜食管癌充满了信心。