基于生物信息学分析鉴定CTSS、DOK2和ENTPD1作为精神分裂症的潜在血液生物标志物

本研究针对精神分裂症（SCZ）缺乏可靠血液诊断标志物的临床难题，通过整合GSE27383、GSE38484和GSE38481三个外周血基因表达数据集，运用limma差异分析、PPI网络构建及免疫浸润分析等技术，首次鉴定出CTSS、DOK2和ENTPD1三个关键基因。这些基因通过调控微胶质细胞活化、Ras-MAPK信号通路及嘌呤能系统参与SCZ发病，其联合诊断AUC达0.791，为SCZ的早期诊断和靶向治疗提供了新方向。

　　

精神分裂症作为严重影响青少年认知功能的重性精神疾病，全球患者已从1990年的1330万激增至2016年的2090万，每年导致1340万伤残调整寿命年（DALYs）损失。尽管临床需求迫切，但当前诊断完全依赖主观症状评估，缺乏客观生物学标志物。更棘手的是，患者死亡率较普通人群高出11.2倍，其中自杀风险飙升9.7倍，凸显开发精准诊断工具的紧迫性。

为破解这一难题，研究人员通过生物信息学手段系统分析了来自外周血单核细胞（PBMCs）和全血样本的GSE27383（72例）、GSE38484（202例）和GSE38481（37例）三大数据集。研究发现，CTSS、DOK2和ENTPD1这三个关键基因构成的分子网络不仅能有效区分患者与健康人（组合AUC=0.791），更揭示了免疫-神经互作在SCZ发病中的核心作用。这项发表于《BMC Psychiatry》的研究，为精神分裂症的分子诊断开辟了新途径。

研究主要采用四大技术方法：1）基于limma包的差异基因筛选（|logFC|>0.1，p<0.05）；2）STRING数据库构建蛋白互作网络结合Cytoscape的CytoHubba/MCODE插件鉴定枢纽基因；3）CIBERSORT算法解析22种免疫细胞浸润特征；4）NetworkAnalyst预测基因-miRNA调控网络。

研究结果

差异基因筛选

三数据集交叉获得55个核心差异基因（31上调/24下调），火山图显示GSE27383差异最显著（2687个DEGs）。

功能富集分析

上调基因富集于染色体端粒区（如CTSS）、NK细胞介导的细胞毒性等通路；下调基因（如ENTPD1）则与TLR信号通路、泛素化降解显著相关。

枢纽基因鉴定

PPI网络揭示CTSS、DOK2和ENTPD1构成关键模块：

免疫机制解析

CD8⁺T细胞在患者中显著减少（p<0.05），且与CTSS（r=-0.32）、ENTPD1（r=-0.28）呈负相关，与DOK2（r=0.35）正相关，提示Th1/Th2免疫失衡。

诊断效能验证

GSE38481中ENTPD1诊断AUC最高（0.718），三基因联合诊断效能超越单基因（AUC提升12.3%-17.3%）。

分子机制探讨

• CTSS：通过p38MAPK-CX3CL1轴激活微胶质细胞，导致突触过度修剪

• DOK2：负调控Ras-RAF-MAPK和PI3K-Akt通路，异常时导致髓鞘发育缺陷

• ENTPD1：eATP-P2×7R通路紊乱引发炎症小体过度激活，造成认知损伤

这项研究首次建立外周血三基因诊断模型，其价值体现在：1）突破现有诊断主观性局限；2）揭示免疫-神经互作新机制；3）为开发靶向CTSS/DOK2的抑制剂（如CatS抑制剂Irie O,2008）提供理论依据。未来需扩大样本验证，并探索这些靶点与抗精神病药物的协同效应。