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为探究儿童发育中血浆蛋白质组变化的决定因素，研究人员开展相关研究。结果发现遗传变异、年龄等显著影响血浆蛋白质组，还确定了疾病相关因果基因。这对理解疾病机制、药物研发意义重大，值得科研人员一读。
在儿童成长的奇妙旅程中，身体里的各种变化就像一场神秘的魔法秀。血液中的蛋白质浓度，会随着成长悄悄改变，尤其是在青春期，激素、代谢的变化，免疫系统的成熟以及组织的发育，都会让蛋白质水平起起伏伏。就像胰岛素样生长因子 1（IGF1）、瘦素、生长激素这些蛋白质，它们的浓度变化和孩子们的成长发育息息相关。而且，血液中特定蛋白质的水平，还是反映我们身体健康状况的重要指标呢，就像身体的 “健康小卫士”，能帮我们提前发现潜在的健康问题。
了解血浆蛋白质组（血浆中全部蛋白质的集合）的遗传和其他影响因素，对于生物标志物研究和药物开发意义重大。科学家们知道，遗传、年龄、性别、体重指数（BMI）等因素都会影响血液中蛋白质的水平，但目前对于儿童发育过程中血浆蛋白质组变化的决定因素，我们的了解还远远不够。就好像在探索一座神秘的城堡，只打开了几扇门，还有好多未知的房间等待我们去发现。
为了深入了解这些奥秘，来自 [第一作者单位] 的研究人员在《Nature Genetics》期刊上发表了一篇名为 “Genetic and non-genetic determinants of the plasma proteome during pediatric development” 的论文。他们通过研究发现，遗传变异、年龄、性别和 BMI 对儿童和青少年血浆蛋白质组的变化有着显著影响，而且这些发现对理解疾病机制、开发药物靶点以及生物标志物研究都有着重要意义。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键技术方法。首先是质谱（MS）技术，它就像一个超级 “侦探”，能精准地识别和量化蛋白质，为研究提供了高特异性的数据。其次是单核苷酸多态性（SNP）基因分型技术，通过它可以分析基因的变异情况。还有，研究人员运用了多种统计分析方法，比如线性回归分析、方差分解分析等，这些方法能帮助他们从复杂的数据中找到各种因素之间的关系。
下面，我们来详细看看他们的研究结果。
发现和复制队列
研究人员建立了发现队列和复制队列。发现队列包含了 2147 名 5 - 20 岁的儿童和青少年，他们有的来自普通人群，有的来自儿童肥胖诊所。为了验证遗传对血浆蛋白质水平的影响，又纳入了 1000 名儿童和青少年以及 558 名成年人作为复制队列。研究人员对这些参与者进行了 SNP 基因分型和基于 MS 的血浆蛋白质组分析。经过严格的质量控制，最终确定了 1216 种蛋白质进行后续研究。这就好比从一大群 “候选者” 中，挑选出了最有研究价值的 “选手”。
人口统计学和健康因素对血浆蛋白质组的影响
这是首次基于 MS 对纯净血浆进行的深度研究，研究人员发现量化的蛋白质主要参与补体和凝血级联反应、代谢和炎症反应等生物学过程。通过多线性回归分析，他们发现 58% 的血浆蛋白质与年龄、性别、BMI 标准差评分（BMI - SDS）中的至少一个因素有关，其中与年龄相关的蛋白质最多，达到 40%。比如 F9、RBP4 和 COL1A1 等已知的年龄相关蛋白，还有新发现的 GPLD1、APCS 和 IGFALS 等。而且，IGFALS 与年龄的关联，和它可能导致青春期延迟的证据相吻合。同时，研究还发现了儿童发育过程中的三个关键生物学过程的变化。一是 IGF1 受体信号通路随年龄增加，IGF1 水平在青春期达到峰值后下降；二是青春期后，一些关键的骨发育蛋白水平下降，这反映了骨骼成熟过程中生长板闭合的性别差异；三是参与血管生成和细胞粘附的蛋白质水平随年龄下降。此外，研究还发现了一些与性别相关的蛋白质，如 PZP、BCHE，以及新发现的 CD5L。而且，研究人员发现血浆蛋白质水平可以作为 “生物时钟”，通过 50 种最具预测性的蛋白质，能在 639 名个体中准确估计年龄和 BMI。
SNP 对血浆蛋白质组的影响
研究人员测试了 520 万个 SNP 与 1216 种蛋白质血浆水平的关联，并开发了一个框架来排除人为的蛋白质数量性状位点（pQTL，指影响蛋白质表达水平的基因位点），并对 pQTL 进行分类。研究发现，pQTL 主要位于非编码区域，62% 的 pQTL 是顺式（cis）的，60% 的蛋白质至少有一个顺式 pQTL。而且，较高的血浆蛋白质丰度、技术重复性和肽数量，都与更高的遗传关联比例有关。这就像是蛋白质的 “秘密密码”，隐藏着它们与遗传之间的紧密联系。
血浆蛋白质水平的方差分解
通过方差分解，研究人员发现独立的 pQTL 解释了蛋白质水平 1% - 66% 的方差，平均为 11%。对于 63% 的蛋白质，pQTL 的贡献比年龄、性别、BMI - SDS 和肥胖的总和还要大。不过，也有一些蛋白质主要受其他因素影响，比如 SHBG 受年龄和肥胖影响，PRG4 受肥胖影响，IGF1 和 RBP4 受年龄影响。而且，研究还发现遗传影响在儿童发育过程中非常稳定。这表明，遗传因素在血浆蛋白质组的变化中起着重要作用，就像一根 “定海神针”。
pQTL 效应大小的特征
研究人员调查了 pQTL 的效应大小，发现虽然大多数效应温和，但有 143 个 pQTL 导致 71 种蛋白质水平在纯合子参考基因型和替代基因型之间差异超过两倍。一些蛋白质的大效应 pQTL，如 MST1、PROCR 等，对临床和生物标志物研究具有重要意义。比如，rs2232613 - T 错义突变使 LBP 水平降低四倍，可能影响个体的免疫力。这就像是发现了一些隐藏在基因里的 “开关”，轻轻一按，就能对蛋白质水平产生巨大影响。
整合 pQTL 与变异 - 性状关联
研究人员将新发现的 pQTL 与已发表的研究进行比较，发现了 643 个新的 pQTL，其中 140 种蛋白质之前没有遗传调控的报道。他们还将蛋白质相关变异映射到 GWAS 目录，发现了许多生物学上合理的关联，比如一些变异与非酒精性脂肪肝、骨矿物质密度、2 型糖尿病等疾病相关。通过孟德尔随机化和共定位分析，确定了 41 个基因与 33 种心脏代谢性状之间的因果关系。这就像是在基因和疾病之间搭建了一座桥梁，让我们更清楚地看到它们之间的联系。
儿童和成人中高度重复的 pQTL
研究人员评估了 pQTL 在儿童和成人中的复制率，发现约 90% 的 pQTL 符合复制条件，在儿童和成人中的复制率分别为 97% 和 91%。而且，pQTL 信息可以提高一些生物标志物的性能，比如 TGFBI 和 LBP。这意味着，pQTL 在不同年龄段都很稳定，并且对生物标志物研究有很大帮助。
在讨论部分，研究人员表示，这项大规模研究填补了青春期前和青春期后血浆蛋白质组研究的空白，为儿科研究和生物标志物研究提供了宝贵资源。研究发现了一些与儿童肥胖相关的新蛋白质，如 OLFM1、NEBL 等，还发现 pQTL 在儿童和成人中大多稳定，但仍需研究衰老对 pQTL 检测的影响。此外，研究也存在一些局限性，比如采用横断面设计，样本年龄分布不均衡，可能遗漏低频 pQTL 等。不过，基于 MS 的蛋白质组学技术有很多优势，能排除人为 pQTL，解决一些研究中的差异问题。未来的研究可以扩展到其他人群，开发更高效的 MS 工作流程，用 MS 方法验证基于亲和力的 pQTL。
总的来说，这项研究为我们打开了一扇了解儿童发育过程中血浆蛋白质组变化的大门，让我们更清楚地认识到遗传和其他因素在其中的重要作用。它不仅有助于我们理解疾病的发生机制，还为开发新的药物靶点和生物标志物提供了重要线索，就像为未来的医学研究点亮了一盏明灯，指引着我们朝着更深入、更精准的方向前进。
