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为探究环境和基因对衰老及过早死亡的影响，研究人员开展相关主题研究。他们发现 25 种相关暴露因素，且环境影响大于基因。该研究为衰老和疾病防治提供新视角，强烈推荐科研读者阅读。
衰老与早亡：环境和基因谁主沉浮？
在生命的长河中，衰老就像一个神秘的旅程，从人到中年开始，身体里一些微妙的变化便悄然发生。这些变化起初是 “隐藏” 的，属于亚临床状态，但随着时间的推移，它们不断积累，成为许多与年龄相关疾病的 “导火索”，如心血管疾病、癌症、糖尿病等。这些疾病不仅严重影响人们的生活质量，还成为全球过早死亡的主要原因。
一直以来，科学家们都在努力探索衰老和过早死亡背后的秘密，他们发现环境暴露和遗传因素在这个过程中都扮演着重要角色。就像建造一座大厦，基因是大厦的蓝图，而环境则是建造大厦的材料和施工条件。基因研究已经让我们了解到一些与年龄相关疾病的遗传病因，但它对寿命的影响却很有限。从另一个角度看，在过去的 200 年里，人类的平均寿命几乎翻了一番，可人类的基因组在这么短的时间内是相对稳定的，这就强有力地说明非遗传的环境因素在衰老和过早死亡中起着关键作用。
尽管流行病学研究在探索环境和行为因素与年龄相关疾病及死亡率的关系上取得了一定进展，但很少有研究能全面地考察 “暴露组”（exposome，指个体在整个生命过程中所接触的所有环境暴露的总和）与这些结果的联系。在遗传流行病学领域，全基因组方法的应用大大提高了研究结果的准确性和可重复性，那么暴露组研究能否也带来类似的突破呢？带着这些疑问，研究人员踏上了探索之旅。
为了深入了解环境和遗传因素对衰老和过早死亡的影响，[第一作者单位] 的研究人员在《Nature Medicine》期刊上发表了题为 “Environmental and genetic architectures of mortality and aging” 的论文。他们发现了 25 种与过早死亡、蛋白质组学衰老（通过蛋白质组学方法衡量的衰老程度）、衰老的生化标志物以及年龄相关疾病都相关的独立暴露因素。研究还表明，环境因素对过早死亡和衰老的影响远超多基因风险，而且不同疾病受基因组和暴露组的影响程度差异很大。这一研究成果为我们理解衰老和疾病的发生机制提供了新的视角，也为制定预防和干预策略提供了重要依据。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是全暴露组关联研究（Exposome-Wide Association Study，XWAS），通过该方法来系统地识别与过早死亡风险独立相关的环境暴露因素；其次是使用蛋白质组学年龄时钟（proteomic age clock），这是一种基于蛋白质组学数据来准确表征和测量衰老生物学特征的工具，研究人员用它来判断哪些暴露因素与衰老过程有关；另外，还运用了多种统计分析方法，比如缺失数据插补、聚类分析等，来处理复杂的数据，减少混杂因素的影响，从而更准确地揭示环境暴露与衰老和疾病之间的关系。
下面我们一起来看看研究人员通过这些方法都取得了哪些重要成果。
死亡率和年龄相关疾病发病率
研究人员对英国生物银行（UK Biobank，UKB）中的 492,567 名参与者展开了研究。在英格兰招募的参与者有 436,891 名，经过中位数为 12.5 年的随访，其中有 31,716 人因各种原因死亡，而且大部分（74.5%）是过早死亡（即 75 岁之前死亡）。同时，研究人员还统计了各种常见年龄相关疾病的发病情况，其发病数量从脑癌的 856 例到骨关节炎的 45,879 例不等。这些数据为后续研究奠定了基础。
死亡率的全暴露组分析
研究人员运用 XWAS，通过 Cox 比例风险模型对 164 种环境暴露因素与死亡率的关系进行了逐一测试。结果发现，吸烟、租住公共住房、贫困指数等因素与死亡风险增加显著相关，而与伴侣同住、家庭车辆数量、就业和家庭收入等因素则与死亡风险降低有关。为了确保结果的可靠性，研究人员还进行了敏感性分析，排除了随访前 4 年死亡的参与者，并且测试了每个暴露因素与基线健康状况指标的相互作用。经过这些分析，最终确定了 95 个与死亡率相关的暴露因素。
检测残余混杂因素
对于这 95 个重复验证的暴露因素，研究人员又进行了全表型组关联研究（Phenome-Wide Association Study，PheWAS）。以家庭车辆数量为例，它虽然与死亡率密切相关，但同时也和家庭收入、住房类型、残疾失业等因素紧密相连，这就表明它与死亡率的关联可能是由社会经济和残疾状况等混杂因素导致的。通过 PheWAS 分析，研究人员排除了那些存在残余混杂因素的暴露因素，最终剩下 85 个。
识别与生物衰老相关的暴露因素
在有血浆蛋白质组学数据的 45,441 名 UKB 参与者中，研究人员进一步测试了这 85 个暴露因素与已建立的蛋白质组学年龄时钟的关联。他们关注的是暴露因素与蛋白质组学年龄差距（即蛋白质预测年龄与实际年龄的差值）的关系。经过分析，排除了 57 个与蛋白质组学衰老无关或与死亡率作用方向相反的暴露因素，最终确定了 28 个与过早死亡和蛋白质组学衰老都显著相关且作用方向一致的暴露因素。
降维与调整相关性结构
由于暴露因素之间存在高度相关性，研究人员采用层次聚类的方法，将这 28 个暴露因素分为 7 个独特的聚类。然后在每个聚类中进行多变量死亡率模型分析，排除了那些未通过共线性检验或在聚类模型中不显著的暴露因素，最终确定了 25 个与死亡率独立相关的暴露因素。在这些因素中，家庭收入、就业、特定种族（亚洲人、黑人或其他人种相比于白人）、自我报告的体育活动、与伴侣同住等因素具有较大的保护作用；而当前吸烟、租住公共住房、经常感到疲倦等因素则对健康有较大的不利影响。
多种疾病模式和生物学机制
研究人员通过 Cox 比例风险模型，测试了这 25 个暴露因素与 25 种年龄相关疾病发病率的关系，同时还考察了它们与 25 种年龄相关生物标志物以及三种常见疾病风险因素（高血压、肥胖和血脂异常）的关系。结果发现，每个暴露因素都与多种衰老生物标志物相关，平均每个暴露因素与 22 个生物标志物相关，而且还与多种年龄相关疾病的并发有关，平均每个暴露因素与 15 种年龄相关疾病相关。不过，研究人员没有发现任何暴露因素与脑癌发病率之间存在关联。此外，他们还对吸烟与前列腺癌发病率之间的反向关联进行了敏感性分析，在调整和分层前列腺特异性抗原检测状态后，这种反向关联依然存在。
衰老的环境和遗传结构
为了确定年龄、性别、暴露组和基因组在解释过早死亡和 25 种年龄相关疾病变异中的作用，研究人员构建了逐步多变量 Cox 模型。结果显示，与仅包含年龄和性别的模型相比，加入 22 种疾病的多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）仅使总死亡率模型的
增加 2 - 3 个百分点；而加入与死亡率相关的 25 个独立暴露因素（即暴露组），则使
增加 16 - 19 个百分点。在不同疾病中，暴露组和多基因风险对疾病变异的解释程度有所不同。对于肺癌、慢性阻塞性肺疾病、慢性肝病和类风湿关节炎等疾病，暴露组解释的变异最多；而乳腺癌、前列腺癌、阿尔茨海默病等疾病则受多基因风险的影响更大。对于全因死亡率以及一些疾病，如食管癌、缺血性心脏病和脑血管疾病，年龄和性别是最主要的影响因素，但暴露组也解释了大部分剩余的变异。
在研究的最后，研究人员对整个研究进行了总结和讨论。他们首次评估了环境和遗传因素对衰老的相对贡献，确定了 25 个与衰老和过早死亡密切相关的独立暴露因素。这些因素相互关联，共同影响着衰老和疾病的发生发展。虽然之前有研究报道过一些因素对死亡率的影响，但这项研究更全面地揭示了与之相关的生物学机制和疾病途径。
研究还发现，许多与死亡率相关的暴露因素与蛋白质组学衰老并无关联，比如饮食和物理环境相关的暴露因素。这可能是因为存在反向因果关系（如患病后改变饮食），或者这些暴露因素与生命过程中的衰老关系不大，又或者是自我报告的测量方式存在误差。
同时，研究人员也指出了研究存在的一些局限性。尽管研究设计尽量减少了反向因果关系和混杂因素的影响，但观察到的关联不一定是因果关系，还需要通过合适的研究设计来进一步确定。而且 UKB 的参与者比一般人群更健康、更富裕，研究中的死亡率趋势也不能代表一般人群，这虽然有助于识别与过早死亡相关的暴露因素，但可能会导致对暴露组影响的低估。此外，研究没有捕捉暴露组在生命过程中的动态变化，也没有测试基因 - 环境相互作用，多基因风险评分也存在一定的局限性。
不过，这项研究依然具有重要意义。它为改善过早死亡和大多数年龄相关疾病提供了新的思路，表明以环境为重点的干预措施可能是最具战略意义的起点。未来，通过大型生物样本库，结合蛋白质组学、代谢组学等多组学研究，有望更深入地了解暴露组的影响，以及基因和环境之间的相互作用，为预防和治疗衰老相关疾病开辟新的道路。
