编辑推荐：
为探究 miRNA 在精神分裂症转录组调控中的作用，研究人员对 hiPSC 衍生神经元进行研究。结果发现相关 DEmiRNAs 及 UT 神经元的补偿特征。该研究为理解精神分裂症发病机制和开发新疗法提供重要线索，值得科研读者一读。
精神分裂症是一种复杂的发育障碍，给无数患者及其家庭带来了沉重的负担。尽管科学家们一直在努力探索它的奥秘，但它的分子机制至今仍未完全明晰。目前，全基因组关联研究虽然已经发现了一些与精神分裂症相关的基因组位点和基因，但对于这些基因是如何被调控的，尤其是微小核糖核酸（miRNA）在其中发挥的作用，我们了解得还远远不够。
以往的研究中，利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的脑细胞来研究精神疾病的发展时，转录组分析是常用手段，可单独进行 miRNA 测序的情况却不多见。然而，单个 miRNA 就有可能改变大量基因的表达，进而影响重要的发育过程。所以，深入探究 miRNA 在精神分裂症基因表达调控中的作用，就像在黑暗中寻找照亮前路的光，对我们理解精神分裂症的发病机制至关重要。
为了揭开这些谜团，[第一作者单位] 的研究人员在《npj Schizophrenia》期刊上发表了题为 “MicroRNA profiling of induced pluripotent stem cell-derived neurons implicates compensatory mechanisms in unaffected twins discordant for schizophrenia” 的论文。他们通过研究发现了一些与精神分裂症相关的差异表达 miRNA（DEmiRNAs），这些 DEmiRNAs 参与了神经元功能的调控。而且，在未患病的双胞胎（UT）神经元中，发现了一些可能补偿精神分裂症风险的特征，这为我们理解精神分裂症的发病机制和寻找新的治疗方法提供了重要线索。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键技术方法。首先是对 hiPSC - 衍生的神经元进行 miRNA 测序，以此来分析 miRNA 的表达情况。然后，运用生物信息学分析，包括差异表达分析、靶标预测分析和通路分析等，深入探究 miRNA 与基因之间的相互作用以及它们参与的生物学过程。另外，还通过免疫细胞化学、成像和微电极阵列等实验技术，对神经元的生理功能进行检测和分析 。
下面来详细看看研究结果。
- 精神分裂症患者神经元中鉴定出的 DEmiRNAs：研究人员对五对精神分裂症不一致的同卵双胞胎和六个对照组的 hiPSC - 衍生神经元进行了 miRNA 分析。将患病双胞胎（AT）与对照组（CTR）对比，发现了 21 种 DEmiRNAs，其中 13 种在 AT 中上调。不过，这些 DEmiRNAs 并不在之前全基因组关联研究（GWAS）确定的精神分裂症风险 miRNA 之中。对比 AT 和 UT 时，未发现 DEmiRNAs，这表明这些细胞系的基因表达谱相似，患病风险也相近。对 UT 和 CTR 的分析同样未发现显著的 DEmiRNAs，但主成分分析（PCA）显示，AT 与 CTR 的差异比 UT 与 CTR 的差异更大。
- 精神分裂症中的 DEmiRNAs 与神经元功能的调节相关：研究人员利用 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件进行 miRNA 靶标预测分析，发现 17 种 DEmiRNAs 和 42 种差异表达基因（DEGs）之间存在预测的相互作用。这些 DEGs 参与了与精神分裂症密切相关的信号通路，比如 L - 多巴降解和谷氨酸受体信号通路。像 miR - 199a - 5p 能靶向儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT），且两者表达呈负相关；miR - 199a - 3p 与钾通道亚基 KCTD16 表达也呈负相关，这表明 miR - 199a/b - 3p 可能参与精神分裂症中钾通道功能的调节。
- 影响 miRNAs 的拷贝数变异：研究人员分析之前发布的 AT 和 UT 成纤维细胞的拷贝数变异（CNV）数据后发现，虽然每个供体都存在一些影响 miRNA 表达的 CNV，但影响 DEmiRNA（miR - 383）的 CNV 只在一个 UT 中发现，不在任何 AT 中。此外，三名治疗抵抗性精神分裂症（TRS）患者及其双胞胎在 22q11.2 区域存在 CNV，这暗示 TRS 和非 TRS 患者可能有着不同的疾病病因。
- TRS 患者的 DEmiRNAs 分析：研究人员单独分析了三名 TRS 患者、他们的 UT 和四个 CTR 的 DEmiRNAs。AT 与 CTR 对比时发现了 3 种 DEmiRNAs，AT 与 UT 对比时发现了 8 种 DEmiRNAs，其中 7 种在 AT 中下调。UT 与 CTR 对比时发现了 16 种 DEmiRNAs，4 种在 UT 中显著上调。PCA 结果显示，UT 的 miRNA 表达模式与 AT 和 CTR 都不同，这表明 UT 可能存在补偿特征来对抗精神分裂症。
- UT 中的 DEmiRNAs 靶向与 cAMP 信号和突触发生相关的基因：对 TRS 患者进行 miRNA 靶标预测分析发现，UT 和 CTR 之间的 DEmiRNAs 靶向的基因参与了 cAMP 介导的信号通路和突触发生通路。比如，miR - 23b - 3p 和 miR - 34c - 5p 靶向 cAMP 信号通路中的基因，暗示 UT 神经元中 cAMP/PKA 活性增加；miR - 27b - 3p 靶向突触发生通路中的基因，可能调节 UT 中突触功能的增强。
- cAMP 信号和突触发生在神经元功能中的作用：研究人员通过微电极阵列（MEA）对神经元 - 星形胶质细胞共培养物进行电生理测量，发现 UT 神经元的活动有高于 AT 和 CTR 神经元的趋势，但这种差异不能归因于 cAMP 信号活动的增加。不过，UT 神经元中突触蛋白斑点的大小显著增加，这表明 UT 中单个突触的活动增强。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次全面地对精神分裂症不一致的同卵双胞胎 hiPSC - 衍生神经元进行了 miRNA 分析，发现了与精神分裂症相关的 DEmiRNAs 及其参与的信号通路。而且，UT 神经元中存在的补偿特征为我们理解精神分裂症的发病机制提供了新的视角，让我们意识到未患病个体可能存在一些保护机制来对抗疾病。这一发现有助于开发新的治疗方法，未来或许可以通过调节这些补偿机制，为精神分裂症患者带来新的希望。 同时，研究也为后续进一步探究 miRNA 在精神分裂症中的作用奠定了坚实基础，激励更多科研人员在这个领域深入探索，去解开精神分裂症那神秘的面纱 。
