惊！高血压患者死亡率竟与这个指标呈 U 型关联 ——NHHR 的神秘力量

为解决高血压患者死亡率预测指标的问题，研究人员开展 NHHR 与高血压患者死亡率关系的研究。结果发现二者呈 U 型关联，NHHR 可作预测变量。这为评估心血管风险提供新视角，推荐科研读者阅读，助于深入了解相关领域。

　　

在当今社会，高血压已然成为全球范围内威胁人类健康的一大 “杀手”，它是引发心血管疾病（CVD）的主要危险因素，也是导致人们发病和死亡的重要原因。从 1990 年到 2019 年，30 到 79 岁的高血压患者数量急剧增加，从约 6.5 亿飙升至 12.8 亿，而且大约三分之二的患者都集中在低收入和中等收入国家。照目前的趋势预估，到 2025 年，高血压患者数量可能会达到 15 亿。尽管在高血压的治疗方面已经取得了一些进展，但它仍然是一个沉重的健康负担，每年因高血压并发症导致的心血管死亡人数高达 1000 万左右。不仅如此，高血压还带来了高昂的医疗费用，在高收入国家，每年相关费用超过 1300 亿美元，而在低收入和中等收入国家，高血压控制不佳更是一个棘手的难题。

在高血压的研究领域，虽然血压控制对于降低心血管事件至关重要，但即便高血压患者的血压得到了良好控制，心血管疾病的风险依然存在。这意味着除了血压之外，还有其他因素在影响着心血管风险。传统的脂质标记物，像低密度脂蛋白胆固醇（LDL - c），一直被用于评估心血管风险，长期控制 LDL - c 能使心血管事件发生率降低 40%。然而，即便如此，风险依旧没有完全消除，这促使研究人员寻找其他能更好反映高血压患者复杂脂质异常的标记物。例如，残余胆固醇（RC）就是一种新出现的独立风险因素，它与高血压患者心血管风险的增加密切相关。另外，高密度脂蛋白胆固醇（HDL - c）与心血管风险之间的关系也比想象中复杂。以往人们认为 HDL - c 具有保护作用，但现在发现，在某些人群中，比如高血压患者，HDL - c 水平升高反而可能增加心血管风险，这可能是因为 HDL 功能出现了异常。

为了寻找更能综合反映高血压患者脂质代谢异常的指标，研究人员开始关注一些新兴的生物标志物，像甘油三酯 - 葡萄糖指数（TyG）和甘油三酯与 HDL - c 的比值（TG/HDL - c），它们在预测心血管风险方面展现出了一定的潜力，尤其是在高血压患者中。不过，这些指标还是不能完全体现脂质代谢的复杂性，也无法反映促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡。

在这样的背景下，非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值（NHHR）进入了研究人员的视野。NHHR 这个指标综合了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的脂质颗粒，相比单个脂质标记物，它能更全面地反映脂质异常和心血管疾病的结果。已经有研究表明，NHHR 在评估动脉粥样硬化、2 型糖尿病（T2DM）、代谢综合征和胰岛素抵抗等方面，比传统脂质标记物具有更优越的预测和诊断价值。但是，NHHR 在预测高血压患者死亡率方面的作用，还没有得到充分的研究。

同时，随着科技的发展，机器学习（ML）技术在医学诊断领域逐渐崭露头角，它为增强预测模型的能力提供了有力的工具。在心血管疾病的预测方面，一些研究利用混合机器学习模型、递归神经网络（RNNs）等方法，显著提高了预测的准确性。这些成功的案例让研究人员想到，或许可以利用类似的 ML 模型来增强像 NHHR 这样的脂质标记物在评估高血压患者心血管和全因死亡率方面的预测能力。

为了填补 NHHR 在高血压患者死亡率预测研究方面的空白，[第一作者单位] 的研究人员在《< 期刊原文名称 >》上发表了名为《< 论文原文标题 >》的论文。他们通过研究发现，NHHR 与高血压患者的全因死亡率和心血管死亡率之间存在 U 型关联，全因死亡率的阈值为 2.32，心血管死亡率的阈值为 2.65。这意味着 NHHR 处于较低和较高水平时，都可能预示着高血压患者的死亡风险增加。并且，研究还表明 NHHR 是预测高血压患者长期死亡风险的重要变量。这一研究成果意义重大，它为临床医生评估高血压患者的心血管风险提供了一个新的、有潜力的指标，有助于更精准地识别出那些需要更积极心血管监测和针对性脂质管理的患者，从而为降低高血压患者的死亡率提供新的思路和方向。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种技术方法。他们从美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库获取数据，这个数据库采用复杂的多阶段概率抽样设计，能收集到美国不同人群详细的健康和营养信息。研究人员根据严格的标准筛选出 17075 名高血压成人作为研究对象。在统计分析时，他们运用了多元 Cox 回归和限制立方样条回归，以此来评估 NHHR 与死亡率之间的相关性。还用了分段 Cox 模型来评估阈值效应，并通过敏感性分析来验证结果的稳健性。此外，研究人员利用机器学习算法，如 Boruta 算法进行特征选择，再结合 Cox Proportional Hazards Survival Learner（coxph）算法、Rpart Survival Trees Survival Learner（dt）算法、Survival Random Forest SRC Learner（rsf）算法和 Extreme Gradient Boosting Survival Learner（xgboost）算法等建立预测模型。

下面来看看具体的研究结果：

1. 参与者的基线特征：研究最终纳入了 17075 名高血压患者，这些患者的平均年龄为 57.32 岁，男性占比 49.32%，平均 NHHR 为 3.06。研究人员将参与者按照 NHHR 四分位数进行分层后发现，与 NHHR 最低四分位数的参与者相比，较高四分位数的参与者更年轻，男性比例更高，更有可能是吸烟者，身体活动较少，而且血脂异常的患病率更高，BMI 水平也更高。
2. NHHR 与高血压患者死亡率的关联：研究人员对参与者进行了长达 84 个月的随访，期间有 3625 人死亡，其中包括 1001 例心血管死亡。通过多元 Cox 比例风险模型分析发现，在调整了所有协变量后，NHHR 每增加一个单位，与全因死亡率风险之间并没有显著关联；在分类模型中，各四分位数与全因死亡率之间也没有显著趋势。同样，NHHR 与心血管死亡率在连续模型中也没有显著关联，各四分位数与心血管死亡率之间同样无显著趋势。
3. 非线性关系的检测：研究人员利用限制立方样条（RCS）模型进行 Cox 回归分析，发现 NHHR 与全因死亡率和心血管死亡率之间都存在非线性的 U 型关系。分段 Cox 回归分析进一步揭示，全因死亡率的拐点在 NHHR 值为 2.32 处，心血管死亡率的拐点在 2.65 处。当 NHHR 值低于这些拐点时，它与死亡率呈负相关，即 NHHR 每增加一个单位，全因死亡率降低 23%，心血管死亡率降低 17%；而当 NHHR 值高于拐点时，它与死亡率呈正相关，NHHR 每增加一个单位，全因死亡率增加 4%，心血管死亡率增加 8%。此外，研究人员还根据血压控制情况进行分组分析，发现收缩压（SBP）<130 mmHg 的患者中，NHHR 与全因死亡率和心血管死亡率呈 L 型关系；而 SBP≥130 mmHg 的患者中，NHHR 与全因死亡率呈 U 型关系，但与心血管死亡率没有显著的非线性关系。
4. 分层分析：研究人员在不同亚组中进行分析，包括年龄、性别、BMI、是否患有心血管疾病、是否患有糖尿病、吸烟状况、饮酒状况以及是否接受降脂治疗等，结果发现，在 NHHR≥2.32（全因死亡率）和≥2.65（心血管死亡率）时，与较低 NHHR 水平相比，患者的生存优势在各个亚组中都保持一致，而且 NHHR 与各分层变量之间没有显著的相互作用。
5. 敏感性分析：研究人员进行了敏感性分析，排除了基线协变量数据不完整的个体以及研究开始时被诊断患有癌症的患者后，发现 NHHR 与全因死亡率和心血管死亡率之间的关系依然稳定。
6. 特征选择：通过 Boruta 算法和 LASSO 分析，研究人员筛选出了 20 个重要变量，其中包括 NHHR。这些变量被纳入最终的模型分析，用于后续的预测研究。
7. 预测模型的建立和验证：研究人员利用筛选出的变量，通过不同的机器学习算法建立预测模型，并比较了这些模型的性能。结果发现，在预测 36 个月、60 个月和 120 个月的死亡率风险时，rsf 模型表现最佳，它具有最高的 AUC 值（0.847，95% CI：0.833 - 0.862），并且在敏感性（0.708）、特异性（0.774）、精度（0.896）和 F1 分数（0.791）等方面表现平衡，因此被选为预测高血压患者死亡率的最佳模型。
8. SHAP 分析特征对死亡风险的贡献：通过 SHAP 分析，研究人员发现年龄组（以 60 岁为界）、eGFR（以 60 ml/min/1.73 m2 为界）和心血管疾病是模型中最具影响力的预测因素。BMI 和 NHHR 的贡献中等，低 BMI 值可能暗示营养不良或恶病质，高 NHHR 值则可能与死亡率升高有关。而像腰围、教育水平、婚姻状况和种族等变量对预测模型的影响较小。

综合研究结论和讨论部分来看，这项大规模研究利用 NHANES 数据，揭示了 NHHR 与高血压患者死亡率之间的 U 型关系，确定了全因死亡率和心血管死亡率的阈值分别为 2.32 和 2.65。这一发现表明，NHHR 有可能作为高血压患者死亡率风险的重要预后标志物。NHHR 综合了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的脂质因素，比传统脂质标记物更全面地反映了脂质平衡。而且，高血压和血脂异常之间存在着复杂的相互作用机制，它们共同增加了心血管疾病的风险。维持 NHHR 在最佳范围内，或许能够显著降低高血压患者的死亡率。不过，研究也存在一些局限性，比如存在反向因果关系的可能性、可能存在未测量的混杂因素、没有研究 NHHR 动态变化的预测价值、未对高血压患者进行分级或分层分析，以及研究人群主要是美国普通人群，在不同种族或民族中的适用性还需进一步研究。

尽管如此，这项研究为高血压患者心血管风险评估和管理提供了新的视角。NHHR 作为一个简单易计算的指标，有望在临床实践中发挥重要作用，帮助医生更好地识别高风险患者，制定更有针对性的治疗方案。未来的研究可以进一步探索 NHHR 与死亡率之间关系的潜在机制，以及如何通过干预措施优化 NHHR 水平，从而为降低高血压患者的死亡率提供更有效的策略，这对于改善高血压患者的健康状况和预后具有重要的意义。