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为解决无法预测 UC 患者对 TOF 治疗反应的问题， 研究人员开展相关研究，发现结肠黏膜 IL-17A 阳性单核细胞浸润可预测 TOF 治疗反应。这一成果对 UC 精准治疗意义重大，推荐科研读者阅读。
在医学的广阔领域中，溃疡性结肠炎（UC）就像一个棘手的 “小怪兽”，不断给患者和医生带来挑战。UC 是一种病因不明的慢性炎症性肠病，通常在具有遗传易感性的患者接触特定细菌、饮食或药物等环境因素后 “冒出来”。它不仅严重影响患者的生活质量，还呈现出全球发病率稳步上升的趋势，在美国每 10 万人中就可能有多达 286 例患者。
患者的免疫系统在面对 UC 时，就像陷入了混乱的战场。先天和适应性免疫反应出现异常，辅助性 T 细胞（Th）的反应变得不典型，调节性 T 细胞失衡，导致肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素 - γ（IFN - γ，一种 Th1 相关细胞因子）、白细胞介素（IL） - 5、IL - 6、IL - 13（Th2 相关细胞因子）、IL - 17、IL - 21 和 IL - 22（Th17 相关细胞因子）等关键炎症细胞因子的产生失控，这些细胞因子在 UC 的发病机制中起着重要作用。
在临床治疗方面，准确判断 UC 患者的组织学活动至关重要，因为组织学缓解已逐渐成为治疗的重要目标。Geboes 评分、Nancy 指数和 Robarts 组织病理学指数等评分系统，就像是医生手中的 “小助手”，帮助他们根据组织学缓解和活动情况对患者进行分层。
然而，对于因急性严重 UC 住院的患者来说，情况更加危急，他们面临着危及生命的并发症和紧急结肠切除术的高风险。过去十年，虽然生物制剂和 Janus 激酶（JAK）抑制剂等治疗选择显著增加，但如何选择最佳治疗策略仍是个难题。由于缺乏不同治疗方法的疗效和安全性的比较指导，医生的治疗方案差异很大。
JAK 作为强大的治疗靶点，能够干扰 50 多种细胞因子，它与细胞因子受体（如 IL 受体）结合，通过 “信号转导和转录激活因子（STATs）” 蛋白传递信号，JAK 和 STAT 蛋白共同构成 JAK - STAT 通路，在免疫调节等生物学反应中发挥关键作用。托法替尼（TOF）作为 JAK 抑制剂中的一员，是一种口服的小分子泛 JAK 抑制剂。美国胃肠病协会（AGA）的临床指南显示，TOF 在诱导和维持中度至重度 UC 成年门诊患者的缓解方面比安慰剂更有效，在相关试验中，TOF 治疗组在临床缓解率上明显高于安慰剂组。
但 TOF 治疗也存在一个问题，那就是目前缺乏足够的数据来预测患者对 TOF 治疗的反应。为了解决这个问题，来自 [第一作者单位] 的研究人员在《期刊原文名称》上发表了题为《论文原文标题》的论文。他们发现，结肠黏膜中 IL - 17A 阳性单核细胞的浸润情况，有可能成为预测患者对 TOF 治疗反应的 “小雷达”，这一发现对于 UC 的精准治疗具有重要意义。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是进行回顾性、观察性的单中心研究，从患者的医疗记录中收集基线临床数据和治疗结果；二是通过免疫组织病理学检查，对结肠活检样本进行处理和染色，分析 IL - 17A 阳性细胞的浸润情况；三是从公共数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取基因表达数据，并利用相关软件进行差异表达基因分析；四是运用多种统计方法，对数据进行处理和分析，评估各种因素之间的关系。
下面来看看具体的研究结果。
- 患者特征：研究共纳入了 12 例在 2018 年 4 月至 2021 年 10 月期间开始接受 TOF 治疗的 UC 患者。其中 6 例因疾病活动加剧停止使用 TOF，其余患者继续使用。不过，由于部分患者在治疗前未进行结肠镜检查，最终对 9 例符合条件的患者进行分析。这些患者的平均年龄为 37.4 岁，女性占 33.3%，平均病程为 91.4 个月，77.8% 的患者患有全结肠炎。
- TOF 治疗反应与 IL - 17A 阳性免疫细胞的关系：之前有研究暗示，治疗前高表达 IL - 17A 的 T 细胞与 TOF 治疗无应答有关。研究人员对治疗前结直肠黏膜活检标本中的 IL - 17A 阳性单核细胞进行计数，发现应答组和失败组患者在年龄、性别、病程等背景因素上没有显著差异，但失败组中 IL - 17A 阳性单核细胞的比例（38.2%）明显高于应答组（21.2%）。而且，结直肠黏膜中 IL - 17A 阳性细胞≥30% 的患者比例也更高（83.3%）。通过 ROC 曲线分析发现，IL - 17A 阳性单核细胞比例预测 TOF 治疗反应的曲线下面积（AUC）为 0.8333，敏感性为 100%，特异性为 83.3%，临界值为 29.0。这就像是发现了一个预测治疗效果的 “神奇数字”，当 IL - 17A 阳性单核细胞比例超过这个值时，患者对 TOF 治疗无应答的可能性更大。
- TOF 对体外外周 T 细胞影响的 RNA 序列公共数据分析：研究人员从 GEO 数据库中获取 RNA - seq 数据，对健康供体的未成熟 CD4?CD45RA?CD45RO? T 细胞在有无 TOF 处理下的基因表达进行分析。结果发现，TOF 处理后有 933 个差异表达基因（DEGs），其中 513 个基因下调。TOF 处理免疫细胞后，虽然没有达到统计学意义，但 IFN - γ（一种 Th1 来源的细胞因子）呈现出剂量依赖性下调。在分析参与 T 细胞分化的转录因子时，只有 Th1 细胞分化的关键转录激活因子 TBX21 在 TOF 处理后显著下调，而 Th17 细胞分化的关键转录激活因子 RORC 没有明显变化。在通路分析中，TOF 对 II 型干扰素信号通路有影响，但对 Th17 相关信号通路影响不显著。这表明 TOF 对 Th1 细胞的影响比产生 IL - 17 的 Th17 细胞更明显，可能导致对过度的 Th17 相关紊乱失去控制。
- TOF 治疗长期影响的公共数据分析：研究人员还分析了 GSE169146 数据集，该数据集包含 6 例接受 TOF 单药治疗（5mg，每日两次）6 个月的患者皮肤活检样本的 RNA - seq 数据。结果与体外实验一致，6 个月的 TOF 治疗后，只有 TBX21 基因表达显著下调，RORC 基因表达没有变化。这进一步验证了之前的发现，说明 TOF 对不同细胞因子和转录因子的影响在体内和体外具有一定的一致性。
研究人员在讨论部分指出，UC 的治疗非常复杂，各种治疗方法都存在难以预测治疗反应的问题。他们的研究聚焦于影响 UC 患者对 TOF 治疗良好反应的因素，通过免疫组织学检查发现，IL - 17A 阳性细胞的存在可以作为 TOF 治疗早期失败的预测指标。
在 UC 的发病机制中，Th17 细胞起着关键作用。动物实验和人体研究都表明，UC 患者体内 IL - 17A 水平升高，而且血清 IL - 17A 水平不仅能反映疾病严重程度，还能预测疾病进程。TOF 等 JAK 抑制剂在治疗 UC 时，其调节通路的选择性会影响治疗效果。TOF 主要抑制 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，但对 JAK2/TYK2 二聚体的免疫抑制作用研究有限。IL - 23 受体复合物与 JAK2/TYK2 通路相关，过度的 IL - 23 信号会刺激 Th17 细胞产生炎症介质，而 TOF 可能无法有效控制这种由异常 IL - 23 激活引起的过度 Th17 细胞反应，这也就解释了为什么 IL - 17A 阳性单核细胞浸润丰富的患者对 TOF 治疗反应不佳。
目前，虽然有一些指标可以预测生物治疗的反应，如年龄、性别等身体因素，以及一些基因表达特征，但不同治疗方法的预测指标存在差异。而且，组织学检查在预测 UC 患者治疗反应方面具有潜力，像本研究中发现的 IL - 17 阳性单核细胞的丰度，有可能成为更精确的组织学预测指标。
不过，这项研究也存在一些局限性，比如样本量较小，而且是回顾性的单中心研究。但总体来说，该研究为临床提供了重要证据，表明结肠黏膜中丰富的 IL - 17A 阳性单核细胞可以用于预测对 TOF 治疗的反应，这有助于医生在治疗前更准确地判断患者对 TOF 治疗的适用性，从而实现 UC 的精准治疗，为 UC 患者带来新的希望。未来，研究人员希望更多的研究能够进一步验证这些发现，推动 UC 治疗方法的不断发展和完善。
