编辑推荐：
为解决 MDM2 抑制剂治疗TP53野生型胶质母细胞瘤（GBM）的疗效问题，研究人员开展纳维麦迪林（navtemadlin）相关试验。结果显示单药疗效有限，联合替莫唑胺或有潜力。推荐阅读，助力了解 GBM 治疗新方向。
编辑总结
许多胶质母细胞瘤表达野生型TP53基因，这可能使其易受小鼠双微体同源蛋白 2（MDM2）的药物抑制作用影响，进而重新激活 p53 信号通路，导致肿瘤细胞死亡。在此，伦多（Rendo）及其同事报告了一项针对 21 例复发性胶质母细胞瘤患者的手术窗口期试验（NCT03107780）结果。在手术切除肿瘤前，患者接受两剂 MDM2 抑制剂纳维麦迪林（navtemadlin）治疗，术后继续用药。尽管该药物对肿瘤显示出药效学影响，但患者的无进展生存期和总生存期并未得到改善。随后，作者通过 DNA 测序、转录组和空间分析，以及胶质母细胞瘤神经球模型，探究了耐药机制，并提出与替莫唑胺联合用药或许能在未来取得更好的治疗效果。—— 梅利莎?L?诺顿
摘要
小鼠双微体同源蛋白 2（MDM2）抑制剂是治疗TP53野生型胶质母细胞瘤（GBM）的一种有前景的治疗方法，它可重新激活 p53 信号通路，诱导癌细胞死亡。我们开展了一项针对 21 例TP53野生型复发性 GBM 患者的手术窗口期试验（NCT03107780），使用 MDM2 抑制剂纳维麦迪林（KRT - 232），以确定肿瘤组织中可达到的药物浓度，以及治疗反应和耐药的生物学机制。参与者在手术切除肿瘤前 2 天接受 120 毫克（n = 10）或 240 毫克（n = 11）的纳维麦迪林治疗，术后持续用药，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。每日 120 毫克和 240 毫克的剂量均产生了药效学影响，但中位无进展生存期为 3.1 个月。对 3 例复发性肿瘤的 DNA 测序显示，不存在TP53失活突变，这表明存在其他耐药机制。为了解与纳维麦迪林相关的治疗反应和耐药机制，我们对人体组织和源自患者的 GBM 神经球模型进行了功能和空间分析。纳维麦迪林单药治疗可诱导部分肿瘤细胞死亡，在体外实验中，它与替莫唑胺联合使用可增强 GBM 神经球的细胞凋亡，同时保护正常骨髓细胞。我们还观察到，使用纳维麦迪林治疗后，少突胶质细胞分化基因上调，复发时少突胶质细胞转录因子 2（OLIG2）阳性细胞增多，这表明在 GBM 中存在一种尚未被探索的对纳维麦迪林耐受的机制。总体而言，这些结果表明，临床上可达到的纳维麦迪林剂量对 GBM 具有药效学作用，并且提示与替莫唑胺联合治疗可能是实现更持久生存获益的途径。
