葡萄糖酸内酯：修复狼疮免疫失衡的新希望 —— 从细胞代谢到临床治疗的突破

为解决 SLE 治疗难题，作者[第一作者单位] 研究人员开展关于 PPP 代谢物 GDL 对 T 细胞功能影响的研究。发现 GDL 可恢复免疫调节，减轻炎症和狼疮症状。该研究为 SLE 等疾病治疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，就像身体里的 “小怪兽”，它会让免疫系统迷失方向，把自身的组织和器官当成敌人进行攻击，导致多个器官受损。目前的治疗方法主要依赖免疫抑制药物，可这些药物就像 “糊涂的战士”，在对抗疾病时，常常会误伤正常细胞，带来许多副作用，这让医生和患者都十分头疼。

在免疫系统这个庞大的 “军队” 里，T 细胞是重要的 “战斗力量”。调节性 T 细胞（Regulatory T cells，Tregs）就像是 “维和部队”，负责维持免疫系统的平衡，防止它过度攻击；辅助性 T 细胞 17（T helper 17 cells，TH17）则像是 “激进分子”，会促进炎症反应。在 SLE 患者中，Tregs 的功能出现了异常，这使得免疫系统更加混乱。

近年来，科学家们发现细胞代谢和免疫细胞的功能有着千丝万缕的联系，就像不同部门之间相互协作一样。一些代谢调节剂能够改善自身免疫小鼠的病情，这让人们看到了新的希望。其中，磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway，PPP）在免疫细胞功能的调控中发挥着重要作用。蛋白质磷酸酶 2A（Protein Phosphatase 2A，PP2A）作为一种参与淋巴细胞功能调节的重要物质，此前研究发现它和 SLE 的发病密切相关，可它到底是如何影响 Tregs 功能的，还一直是个未解之谜。

为了揭开这些谜团，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Science Translational Medicine》期刊上发表了题为 “Gluconolactone restores immune regulation by enhancing regulatory T cell function in murine and human lupus” 的论文。他们发现，PPP 代谢物葡萄糖酸内酯（Gluconolactone，GDL）能够恢复免疫调节功能，这一发现为 SLE 等炎症性和自身免疫性疾病的治疗带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。他们通过免疫沉淀 - 质谱（IP - MS）技术分析蛋白质的磷酸化情况，就像是给蛋白质的 “修饰” 做了一次精细的检查；利用代谢组学分析来了解细胞内代谢物的变化，仿佛是绘制了一幅细胞代谢的 “地图”；还使用了流式细胞术，它能够像 “细胞分拣员” 一样，精准地分析不同细胞群体的特征。这些技术相互配合，帮助研究人员一步步深入探索细胞的奥秘。

下面让我们来看看具体的研究结果：

• PP2A 缺陷的 Tregs 代谢和酶磷酸化改变：研究人员发现，敲除 PP2A 的 Tregs 会引发小鼠严重的自身炎症性疾病。通过 IP - MS 技术分析 PP2A 野生型（PP2Awt）和 PP2A 缺陷型（PP2A^flox）小鼠诱导性 Tregs（iTregs）的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸化位点，他们发现有许多蛋白质的磷酸化水平发生了变化，这些变化涉及到 PPP、糖酵解和嘌呤代谢等重要代谢途径。代谢组学分析进一步表明，PP2A^flox Tregs 中糖酵解和 PPP 衍生的代谢物含量明显增加。这就像是细胞内的 “生产线” 出现了混乱，导致一些产品的产量异常升高。
• PPP 和糖酵解酶的表达和活性异常：PPP 和糖酵解都与葡萄糖 - 6 - 磷酸（G6P）密切相关，G6P 就像是一个 “交通枢纽”，可以为不同的代谢途径提供原料。研究发现，G6PD 和磷酸果糖激酶血小板型（PFKP）在 PP2A^flox Tregs 中的表达和活性都有所增加，而 6 - 磷酸葡萄糖酸内酯酶（PGLS）的表达和磷酸化则降低。这一系列变化可能是导致 PP2A^flox Tregs 功能失调的重要原因，就像机器的零件出现了故障，影响了整个机器的正常运转。
• GDL 促进 Treg 分化和功能，抑制 TH17 细胞分化：代谢组学数据的火山图显示，在 PP2A 缺失的 iTregs 中，GDL 及其磷酸化状态的 6 - 磷酸葡萄糖酸 - d - 内酯显著增加。研究人员在体外实验中发现，GDL 能够浓度依赖性地增加 Foxp3 表达细胞的百分比，减少 IL - 17 产生细胞的数量，还能促进 iTregs 相关标记物的表达，增强其抑制功能。同时，GDL 还能抑制 TH17 细胞的分化，维持 iTregs 的稳定性。这表明 GDL 就像是一个 “指挥官”，能够调整免疫细胞的 “作战策略”，让免疫系统更加稳定。
• PP2A 和 PGLS 对 GDL 诱导的 iTreg 分化至关重要：虽然 GDL 在 PP2Awt Tregs 中能够促进 iTreg 分化和功能，但在 PP2A^flox Tregs 中却不行。研究发现，PP2A 是 GDL 诱导 iTreg 分化不可或缺的因素，PGLS 也起着关键作用。沉默 PGLS 会抑制 GDL 诱导的 iTreg 分化，而过表达 PGLS 则能促进这一过程。这说明 PP2A 和 PGLS 就像是 GDL 发挥作用的 “钥匙” 和 “助手”，缺一不可。
• GDL 减轻 TLR7 诱导的小鼠皮肤炎症：在急性炎症性皮肤模型实验中，研究人员给小鼠涂抹咪喹莫特（IMQ），这会引发小鼠耳部炎症。而涂抹 GDL 后，小鼠耳部炎症明显减轻，耳部浸润和引流淋巴结（dLN）中的 T 细胞数量减少，TH17 细胞的频率和数量也降低，Tregs/TH17 细胞的比例得到恢复。这表明 GDL 在体内也能发挥重要的抗炎作用，就像是给发炎的皮肤 “敷了一层良药”。
• GDL 促进狼疮小鼠和 SLE 患者 Treg 分化，抑制炎症细胞因子产生：给狼疮易感的 MRL.lpr 小鼠涂抹 GDL 后，小鼠皮肤的棘层增厚现象减轻，Tregs 的功能标记物增加。口服 GDL 还能使小鼠脾脏和 cLN 变小，Tregs 的比例和增殖能力增加，IFN - γ 和 TH17 产生的 CD4⁺ T 细胞减少。在 SLE 患者的 T 细胞实验中，GDL 同样能促进 iTreg 分化，增强其抑制能力，减少炎症细胞因子的产生。这说明 GDL 对狼疮小鼠和 SLE 患者的免疫系统都有积极的调节作用，就像是为他们的免疫系统 “注入了一股活力”。
• GDL 改善皮肤红斑狼疮患者的病变：研究人员对三名皮肤红斑狼疮（CLE）患者进行了临床试验，给他们局部涂抹含 GDL 的乳膏。结果发现，患者的皮肤病变在临床和组织学上都有明显改善，炎症减轻，棘层增厚改善，细胞浸润减少。这一结果直接证明了 GDL 在治疗人类皮肤狼疮病变方面的潜力，为患者带来了新的希望。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：PPP 是控制 Tregs 功能的重要代谢途径，GDL 作为 PPP 的代谢物，能够在体外和体内恢复免疫调节功能，通过诱导 Tregs 的抑制功能和抑制 TH17 细胞，减轻炎症和自身免疫表现。这一发现意义重大，它为炎症性和自身免疫性疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方法。GDL 本身存在于食物中，且已被批准用于多种应用途径，这使得它更具临床应用潜力。不过，研究也存在一些局限性，比如对 GDL 的研究主要集中在体外和局部应用，临床试验规模较小，还需要进一步探索 GDL 对全身自身免疫和肾脏炎症的影响，以及它作为金属螯合剂在 T 细胞中的作用。但无论如何，这项研究为未来的研究和治疗开辟了新的方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，指引着科学家们继续探索自身免疫性疾病的治疗之路。