《Nature》破解癌细胞相互合作

癌细胞协同工作，从环境中获取营养物质——这是一个以前被科学家们忽视的合作过程，但可能是治疗癌症的一个有希望的目标。

　　

癌细胞之间的协同合作，使其能够从环境中获取营养物质——这一曾被科学家忽视的合作过程，可能成为未来癌症治疗的一个有希望的靶点。

纽约大学生物学副教授Carlos Carmona-Fontaine表示：“我们发现癌细胞之间的合作相互作用使它们能够更好地增殖。”他是发表在《自然》杂志上的这项研究的资深作者。“深入研究肿瘤细胞利用的机制，可以为未来的癌症治疗提供重要信息。”

科学家们早已知晓，癌细胞之间会因营养和其他资源而相互竞争。随着时间推移，肿瘤会变得更具侵略性，因为其被最强的癌细胞所主导。

然而，生态学家也发现，生物在恶劣条件下往往会通过合作来生存。例如，在极寒的冬天，企鹅会紧紧挤在一起取暖，随着温度下降，它们聚集的规模会越来越大——这种行为在温暖的月份是看不到的。类似地，酵母等微生物在面临饥饿时，也会共同寻找营养物质。

癌细胞同样需要营养来生长和复制，但它们通常生活在营养匮乏的环境中。那么，癌细胞是否可能通过协同合作来获取资源呢？

为了确定癌细胞是否合作，研究人员追踪了不同类型肿瘤细胞的生长情况。利用他们开发的机器人显微镜和图像分析软件，研究人员在数百种条件下快速计数了数百万个细胞。这种方法使他们能够在不同密度的培养皿中检查肿瘤培养物——从稀疏的细胞培养到密集的癌细胞群落——以及不同水平的营养环境中。

众所周知，细胞通常以竞争的方式摄取氨基酸。然而，当癌细胞缺乏谷氨酰胺等氨基酸时，所有被测试的细胞类型都表现出强烈的协同作用，以获取有限的营养物质。

“令人惊讶的是，我们发现限制氨基酸的条件下，较大的细胞群体比稀疏的细胞群体更具优势，这表明这是一个依赖于种群密度的合作过程。很明显，肿瘤细胞之间确实存在合作关系。”Carmona-Fontaine说。

通过对皮肤癌、乳腺癌和肺癌细胞的进一步实验，研究人员发现癌细胞的主要营养来源是细胞外的寡肽——由氨基酸短链组成的蛋白质片段。

Carmona-Fontaine解释说：“这个过程之所以变得合作，是因为我们发现肿瘤细胞分泌一种特殊的酶，可以将这些肽分解为游离氨基酸，而不是直接摄取这些肽。由于这一过程发生在细胞外，因此形成了一个共享的氨基酸池，成为一种共同的利益。”

确定癌细胞分泌的酶CNDP2是一个关键发现。研究人员通过测试不同药物来确定这种酶，观察它们是否能阻止肿瘤细胞将寡肽分解为游离氨基酸。当将药物百他汀（bestatin）应用于癌细胞时，抑制了CNDP2的功能，细胞无法利用寡肽，最终导致细胞死亡。

现在，研究人员已经明确了CNDP2在癌细胞合作过程中的作用，他们进一步测试了缺失这种酶时会发生什么。研究人员利用基因编辑技术CRISPR删除或“敲除”肿瘤细胞中的Cndp2基因（产生Cndp2酶）。随后，他们观察了这些细胞在小鼠体内形成肿瘤的情况，并将其与仍然携带Cndp2基因的相同细胞形成的肿瘤进行了比较。结果显示，敲除Cndp2基因的肿瘤生长明显减少。当Cndp2缺失与限制营养摄入的饮食相结合时，这种差异更加显著。此外，通过将这种饮食与百他汀联合使用，也能显著减少具有正常CNDP2的肿瘤的生长，这种组合在临床上可能具有重要意义。

Carmona-Fontaine说：“因为我们已经消除了它们分泌酶和利用环境中寡肽的能力，缺乏CNDP2的细胞无法再进行合作，从而抑制了肿瘤的生长。虽然竞争对肿瘤进化和癌症进展仍然至关重要，但我们的研究表明，肿瘤内部的合作相互作用同样重要。”

研究人员希望他们的发现能够为针对癌细胞合作的癌症治疗提供指导——“这是一个概念上的贡献，可能会对临床产生深远影响。”Carmona-Fontaine说。例如，药物百他汀作为化疗辅助药物已在人体中安全使用数十年，尤其是在日本，但其单独使用的效果有限。

Carmona-Fontaine表示：“我们希望对这种机制的深入了解，可以帮助我们使药物更具针对性，从而更有效。”