解密PrRPR受体信号传导机制：G蛋白偶联选择性的结构基础与生理功能

本研究通过冷冻电镜解析了内源性配体PrRP31结合的PrRPR-Gq和PrRPR-Gi复合物结构，揭示了RF-amide基序的保守识别机制及ICLs（细胞内环）与α5螺旋决定G蛋白选择性的结构基础，为代谢紊乱和疼痛管理等疾病的靶向药物设计提供了理论依据。

　　

研究背景与意义

神经肽作为调控生理功能的关键信号分子，其受体机制一直是生命科学的研究热点。其中，C端具有Arg-Phe-NH₂（RF-amide）特征的肽类家族（如PrRP、NPFF等）通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）参与摄食、能量代谢和疼痛调节等过程。然而，这类受体如何识别配体并选择特定G蛋白通路（如G_q/11或G_i/o）的分子机制长期未明，限制了靶向药物的开发。

研究机构与方法

香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物发现研究所的研究团队在《Cell Reports》发表研究，通过冷冻电镜技术解析了PrRP31-PrRPR-G_q（3.06 ?）和PrRPR-G_i（3.31 ?）复合物结构，结合纳米荧光素酶（NanoBiT）G蛋白解离实验、cAMP抑制和IP1积累测定等功能分析，系统阐明了PrRPR的激活与信号转导机制。

关键结果

1. 配体识别机制

   

   PrRP31以“倒鱼钩”构象嵌入受体正构口袋，其RF-amide基序通过三个子网络锚定：

   • F^P31与TM3/5/6的疏水残基（如V145^3.36、L294^6.51）形成疏水相互作用；

   • C端酰胺与T117^2.61/Q141^3.32/H321^7.39形成氢键网络；

   • R^P30与D302^6.59/E213^4.52产生盐桥，并与Y225^5.38形成π-阳离子堆叠。

2. G蛋白选择性的结构基础

   

   • ICLs构象差异：G_q复合物中ICL2（如R170^ICL2）和ICL3（R255^5.68/R272^6.29）向内位移，增加与Gα的接触面积（2976.3 ?² vs G_i的2450.9 ?²）；

   • α5螺旋“波浪钩”：Gα_q的Y350^H5.23与TM2/3形成疏水-极性互作网络，而Gα_i的对应残基无此特性。

3. 保守性验证

   与其他RF-amide受体（如QRFPR、KISS1R）比较显示，T^2.61/Q^3.32/D^6.59等残基对RF-amide的识别具有跨家族保守性。

结论与意义

该研究首次揭示了PrRPR的双重G蛋白偶联机制：

1. 治疗潜力：为设计选择性调节G_q（代谢疾病）或G_i（疼痛管理）通路的偏向性药物提供模板；

2. 理论突破：阐明ICLs和α5螺旋的构象变化是G蛋白选择性的通用调控模块；

3. 技术示范：冷冻电镜在肽类GPCR结构解析中的应用范例。

局限性包括NPFF受体结构的缺失，未来需进一步探索拮抗态结构以完善调控机制认知。