阻断TSP-1/CD47信号轴通过改善SEC/MK微环境功能促进供体造血干细胞移植

本研究针对造血干细胞移植（HSCT）中供体细胞植入效率低和血管损伤综合征的临床难题，揭示了血小板源性TSP-1（血小板反应蛋白-1）通过CD47信号轴抑制CXCL12分泌和血管再生的分子机制。吉林大学研究团队通过基因敲除和抗体中和实验证实，阻断TSP-1/CD47通路可显著提升供体LSK细胞（Lin-Sca-1+c-kit+）在骨髓SEC/MK（窦内皮细胞/巨核细胞）微环境的定植，为改善HSCT疗效提供了新靶点。该成果发表于《iScience》，为减轻放疗相关内皮损伤提供了转化医学新策略。

　　

造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病的重要手段，但临床上面临两大瓶颈：一是预处理放疗/化疗会破坏骨髓血管微环境，二是供体造血干细胞（HSC）在受体骨髓中的定植效率不足。这些限制直接影响移植成功率和患者生存质量。现有研究表明，骨髓中CXCL12（C-X-C基序趋化因子12）的分泌水平与HSC归巢密切相关，但放疗后血小板释放的促血管与抗血管生成因子如何动态调控这一过程尚不明确。

吉林大学第一医院器官再生与移植教育部重点实验室的研究团队发现，血小板源性TSP-1（血小板反应蛋白-1）通过结合CD47（分化簇47）受体，不仅抑制CXCL12分泌，还会加剧放疗后的血管损伤。这一发现为提升HSCT疗效提供了全新干预靶点。研究人员通过构建Cd47^-/-和Thbs1^-/-（TSP-1敲除）小鼠模型，结合三维荧光成像和流式细胞术，系统研究了TSP-1/CD47信号轴在造血干细胞移植中的调控作用。

研究主要采用四种关键技术：1）限稀释移植实验评估不同基因型受体对供体LSK细胞的植入支持能力；2）全骨髓免疫荧光三维重建技术定位供体细胞在SEC/MK微环境的空间分布；3）血小板-内皮细胞黏附动力学分析揭示TSP-1对血管损伤的影响；4）TSP-1中和抗体治疗策略验证临床转化潜力。

Cd47-和Thbs1-/-小鼠显著提升供体HSC植入

通过移植B6-GFP小鼠的LSK细胞，研究发现Cd47^-/-和Thbs1^-/-受体外周血中供体来源的白细胞（WBC）、髓系细胞（CD11b⁺）、B细胞（CD19⁺）和T细胞（CD3⁺）嵌合率较野生型（WT）提高2-3倍（p<0.01）。骨髓检测显示，基因敲除组供体细胞占比达60%，显著高于WT组的30%（p<0.001）。

TSP-1/CD47缺失促进CXCL12分泌与HSC归巢

三维成像显示，Cd47^-/-和Thbs1^-/-小鼠的供体细胞60%以上定植于SEC/MK微环境（WT仅30%），且与巨核细胞的平均距离缩短至5μm（WT>15μm）。ELISA检测发现，基因敲除组骨髓上清中CXCL12浓度较WT升高1.8倍（p<0.001），这与免疫荧光显示的巨核细胞内CXCL12储存增加、血小板血栓中CXCL12释放增强的现象一致。

抗体中和策略的临床转化价值

TSP-1中和抗体治疗使WT小鼠获得与基因敲除相当的疗效：供体细胞骨髓嵌合率提升至55%（对照组35%，p<0.01），血管再生面积增加40%（p<0.001）。机制上，抗体治疗减少了50%的血小板-内皮黏附（p<0.01），降低了内皮细胞凋亡率。

该研究首次阐明TSP-1/CD47信号轴通过双重机制影响HSCT疗效：一方面通过抑制NF-κB活性和MMP-9（基质金属蛋白酶9）功能降低CXCL12分泌；另一方面通过促进血小板-内皮黏附加剧血管损伤。研究提出的抗体中和策略避免了基因治疗的复杂性，为临床改善移植预后提供了可行方案。未来研究可进一步探索该通路在化疗预处理方案中的应用价值，以及与其他促移植因子（如VEGF、Ang-1）的协同作用机制。