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为解决成体神经发生机制不明、多组学综合分析缺乏等问题，中南大学等单位研究人员开展多组学相关研究。结果发现众多基因、分子参与成体神经发生。该研究为后续科研提供方向，强烈推荐科研读者阅读12。
在神经科学的奇妙世界里，有一个现象一直吸引着科学家们的目光 —— 成体神经发生（adult neurogenesis）。你知道吗？在我们成年的大脑中，神经干细胞竟然还能像勤劳的小工匠一样，分裂产生新的神经元，这些新神经元会迁移到已有的神经回路中，就像是加入了一个庞大的 “通讯网络” 。这个过程可不简单，它可能和我们的认知、学习、记忆以及社交和行为的变化都有着千丝万缕的联系。比如说，当我们学习一项新技能时，大脑里也许就有成体神经发生在默默助力。
过去的 20 年里，大量研究发现，绝大多数哺乳动物都具备成体海马神经发生的能力。在大鼠的大脑中，这个神奇的过程主要发生在侧脑室壁的室下区（SVZ）和形成海马的齿状回的颗粒下区（SGZ），这两个区域就像是大脑里的 “神经元工厂”，源源不断地生产新的神经元，帮助大鼠进行嗅觉和空间学习与记忆。在人类身上，类似的神经发生不仅在上述区域存在，还出现在如纹状体等其他地方。而且，成体海马神经发生对于我们的认知功能、情绪调节和行为过程至关重要，如果它出了问题，许多精神和神经疾病可能就会找上门来。
不过，虽然科学家们对成体神经发生的研究热情高涨，但目前的研究还存在不少问题。比如，我们知道随着年龄增长，成体神经发生会逐渐减少，但具体的机制和关键时间点还不清楚。而且，在大多数动物模型中，成年神经元标记物的表达需要好几个月，这就给使用死后大脑进行研究带来了很大的不确定性。另外，多组学技术在成体神经发生研究中虽然应用越来越多，但从多组学角度进行的综合分析还很缺乏。
为了深入探索这些问题，中南大学湘雅基础医学院解剖学与神经生物学系等单位的研究人员在《Heliyon》期刊上发表了题为 “Multimodal insights into adult neurogenesis: An integrative review of multi-omics approaches” 的论文。他们对成体神经发生的基因组学、代谢组学、蛋白质组学、表观基因组学、转录组学和微生物组学相关研究进行了全面总结，为后续研究指明了方向。这一研究成果就像是为成体神经发生研究领域点亮了一盏明灯，让我们在探索大脑奥秘的道路上有了更清晰的指引。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了文献检索和多组学分析这两个关键技术方法。他们在 PubMed 和 Medline 数据库中，用 “Adult Neurogenesis”“Genomics” 等多个关键词的不同组合，检索了 2024 年 7 月之前发表的论文，还通过查阅领域内关键论文的参考文献来补充相关资料。同时，对各个组学领域的研究成果进行了系统分析和总结。
下面，让我们一起来看看他们都有哪些有趣的研究结果吧。
基因组学：探寻基因的秘密
研究人员发现，众多基因参与了成体神经发生这个复杂的过程。在神经干细胞增殖方面，Sox11 和 Sox4 基因在成年海马神经干细胞等细胞中共同表达，如果把它们 “关掉”，成体海马神经发生就会受到明显抑制。还有 SRRM4 基因，敲除它会让胚胎脑室区的 Pax6?细胞和有丝分裂后的 NeuN?神经元数量减少。在神经元分化过程中，SRD5A3 基因参与脂质连接寡糖的合成，它要是发生突变，就会导致神经发生缺陷。PMM2 基因的突变则会引发糖基化疾病，让小鼠出现神经发育缺陷。而在突触可塑性方面，Gas1 基因和 NeuroD1 基因在大脑的多个区域共同定位，Gas1 基因的表达还受 NeuroD1 基因调控。此外，像 CSTB、DIAPH3 等基因发生突变，也会影响成体神经发生。这就好比是一个精密的机器，每个基因都是其中的一个零件，任何一个零件出了问题，都会影响整个机器的运转。
表观基因组学：细胞的 “记忆密码”
表观遗传机制对于调节各种基因组功能、协调大脑发育和成体神经发生至关重要。研究发现，DNA 甲基化与年龄密切相关，进而影响成体神经发生。比如在短寿的硬骨鱼 Nothobranchius furzeri 的研究中，发现随着鱼脑老化，一些 DNA 甲基转移酶基因家族成员的表达会下调。而且，年龄还会显著影响 CpG 二核苷酸内的胞嘧啶 5 甲基化。不过，丰富的环境刺激可以对抗小鼠海马齿状回中与年龄相关的 DNA 甲基化变化。另外，DNA 去甲基化对于海马中的成体神经发生也很重要，像 Gadd45b 基因就能促进 DNA 去甲基化，为成体神经发生 “扫除障碍” 。还有一些 microRNAs，如 miR - 9 等，在神经干细胞和祖细胞的发育过程中选择性表达，miR - 9 在成体神经发生中能抑制神经干细胞增殖，促进神经分化。这就像是细胞有自己的 “记忆密码”，表观遗传机制通过对这些密码的调整，影响着成体神经发生。
转录组学：RNA 的 “情报站”
转录组学研究的是不同类型 RNA 分子的丰度，以此来分析生物过程、信号通路和潜在的生物标志物。在对亨廷顿舞蹈症（HD）患者诱导多能干细胞的 RNA - seq 分析中发现，HD 患者的基因表达在谷氨酸、GABA 信号传导等方面有所减少，并且有三分之一的基因变化发生在调节神经元发育和成熟的途径中。对成人嗅球的研究则发现了 669 个过表达基因，其中五分之一与神经元发育有关，一半这些基因还和轴突生成功能相关。另外，通过对人类海马祖细胞的研究，发现神经祖细胞分化过程中存在广泛的转录重编程。在 HIV - 1 患者的研究中，发现其额叶前部脑细胞中神经发生相关基因下调。而且，研究还找到了一些与神经发生相关的长非编码 RNAs（lncRNAs）和 Zbtb16 基因，它们在神经发生和认知功能中发挥着重要作用。这就好像 RNA 是一个 “情报站”，通过分析它的 “情报”，我们能了解到成体神经发生的许多秘密。
蛋白质组学：细胞功能的 “执行者”
蛋白质组学研究的是在特定环境和时刻表达的蛋白质集合。研究发现，疾病状态会影响与成体神经发生相关组织中蛋白质的种类和数量。比如，在胰岛素抵抗的情况下，胰岛素受体底物 2（Irs2）的磷酸化会发生变化，而且不同胰岛素抵抗条件下的磷酸化模式也不同。在对胚胎大鼠大脑皮层的研究中，发现了一种叫 Stathmin 的蛋白质，它在成年啮齿动物大脑的神经增殖区和神经元迁移途径中表达，参与新神经元的迁移。对不同细胞和组织的蛋白质组分析还发现，不同脑区的蛋白质组成存在差异，这也证实了成体神经发生具有区域特异性。而且，研究人员还发现了一些与成体神经发生相关的蛋白质，比如 Dorfin 蛋白，它的缺失会导致成年小鼠海马神经发生减少和情境恐惧记忆受损。这表明蛋白质作为细胞功能的 “执行者”，在成体神经发生中扮演着重要角色。
代谢组学：小分子的 “大作用”
代谢组学主要研究生物标本中的代谢物（分子量小于 1500 Da 的小分子）以及它们对外界干扰或干预的反应。在动物模型研究中发现，转录因子 TAp73 可以调节神经发生等多种生物过程，它能增加精氨酸 - 瓜氨酸 - NO 代谢，促进谷胱甘肽稳态。对受到辐射的小鼠研究发现，辐射会导致海马组织代谢活性降低，葡萄糖利用减少，总 N - 乙酰天冬氨酸与总肌酸的比值（tNAA/tCr）下降，这意味着神经发生受到抑制。此外，研究还发现许多分子或物质，如 TRIM32 基因敲除动物大脑组织中的一些代谢中间产物、具有神经发生作用的药物、杜仲皮多糖（Eps）和构树果实水提取物（BLWE）等，都会影响与成体神经发生相关的代谢物，进而影响神经发生。这些小分子代谢物虽然个头小，但在成体神经发生中却有着 “大作用”。
微生物组学：肠道与大脑的 “神秘联系”
微生物组学现在已经成为成体神经发生研究的关键领域之一，因为它很容易受到生活方式和环境的影响。研究发现，肠道微生物群和大脑之间存在着一种神秘的联系 —— 肠脑轴（GBA）。细菌细胞壁肽聚糖（CW）可以穿过胎盘屏障进入胎儿大脑，激活神经增殖，影响神经元密度和认知功能。给处于慢性精神压力状态的小鼠服用益生菌组合，可以抑制海马神经发生的减少和下丘脑基因表达的下调。而且，肠道微生物群在中枢神经系统神经发生，尤其是海马区域的发育过程中，有着重要的调节和指导作用。不过，抗生素的过度使用会破坏小鼠肠道微生物群，抑制海马神经发生；而益生菌，如热灭活的 Lactobacillus brevis SBC8803，则可能促进成年海马神经发生。这说明肠道微生物群就像是大脑的 “隐形助手”，通过肠脑轴影响着成体神经发生。
总的来说，这项研究全面总结了多组学在成体神经发生研究中的成果，虽然目前的研究还存在一些局限性，比如缺乏人体试验、对一些机制的研究还不够深入等，但它为未来的研究提供了理论指导和新的方向。通过对多组学数据的整合、对表观遗传调控以及肠脑轴相互作用的深入研究，有望开发出促进神经再生或减缓神经退行性疾病进展的新治疗方法。这对于我们理解大脑的奥秘、治疗相关疾病具有重要意义，让我们离解开大脑神秘面纱的目标又近了一步。
