编辑推荐：
为解决 COPD 加重难以防治及细菌动态不明等问题，德黑兰大学研究人员开展 COPD 关键细菌动态研究。他们找到用于鉴别诊断的候选细菌，发现益生菌潜力。该研究为 COPD 防治提供新思路，值得科研读者一读。
在健康与疾病的战场上，慢性阻塞性肺疾病（COPD）可是个不容小觑的 “敌人”。世界卫生组织在 2019 年就指出，COPD 已成为全球第三大死因 。对于 COPD 患者来说，病情急性加重（AECOPD）是个极为危险的状况，主要由细菌或病毒感染引发，不少首次因 AECOPD 住院的患者，出院后一年内就面临死亡威胁，这无疑给患者及其家庭带来了沉重的打击。
在探索 COPD 的防治道路上，微生物组这个 “神秘组织” 进入了科学家的视野。微生物组涵盖了微生物及其基因组，就像一个庞大而复杂的 “小宇宙”，其组成和多样性受多种因素影响，比如性别、年龄、饮食、生活方式等。越来越多的研究发现，微生物组与人体健康和疾病关系密切，特别是气道微生物组的变化，和慢性肺部疾病紧密相连。核心微生物组就像这个 “小宇宙” 中的关键成员，能帮助人们识别与疾病相关的物种，为预防和治疗疾病提供线索。而在这个微生物的 “江湖” 里，还有一类被称为 “关键物种” 的存在，它们虽然数量不多，却能对微生物群落结构产生重大影响，就像武侠小说里的武林高手，虽人数稀少，但能左右整个武林的局势。
在呼吸微生物组的研究中，16S rRNA 序列是分类和分析的重要 “密码”，它能帮助科学家揭开微生物的神秘面纱。以往的研究发现，健康人和患者的气道中都存在复杂多样的细菌群落，可细菌在 COPD 不同阶段的 “交流” 动态却还是个未解之谜。尤其是细菌失调在疾病加重中扮演的角色尚不明确，这也使得寻找预防和治疗 COPD 加重的微生物候选者变得迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自伊朗德黑兰大学系统生物学和生物信息学实验室（LBB）等多个单位的研究人员展开了一场科研攻关。他们的研究成果发表在了《Heliyon》期刊上，论文标题为 “Keystone bacteria dynamics in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Towards differential diagnosis and probiotic candidates”。这项研究为 COPD 的防治带来了新的曙光，不仅找到了一些可用于 COPD 不同状态鉴别诊断的候选细菌，还发现了具有益生菌潜力的细菌组合，为未来的临床治疗提供了新方向。
在这场科研之旅中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是数据采集，他们精心挑选了包括 COPD 患者和健康对照者的痰液样本测序数据集，还引入了两个外部数据集进行验证。接着，使用 QIIME 2 和 DADA2 等工具对数据进行预处理，去除杂质，让数据更加纯净。然后通过分类学分析，确定微生物的 “身份”。利用 Spearman 相关性分析和 ANOVA 模型，检测细菌之间的相关性，并评估其显著性。最后，借助 Cytoscape 软件构建并可视化共现网络，寻找关键细菌。
下面，让我们一起深入了解一下他们的研究结果。
数据采集与分析
研究人员就像寻宝者一样，对众多关于肺部微生物组的研究进行筛选。最终选定了四个数据集，包括 COPD 患者和健康人的痰液样本，这些样本都针对 16S rRNA 基因的 V4 区域进行了测序。在数据处理过程中，他们去除了低质量的数据，只留下 “精华” 部分进行后续分析。通过计算细菌的相对丰度，研究人员发现，随着疾病严重程度的增加，核心微生物组的数量在减少，健康样本中的核心微生物组种类更为丰富。像弯曲杆菌（Campylobacter）、纤毛菌（Leptotrichia）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）是健康数据集特有的核心微生物组；而梭杆菌（Fusobacterium）在健康和稳定期 COPD 样本中是核心微生物组，但在加重期却消失了。放线菌（Actinomyces）、普雷沃菌（Prevotella）、链球菌（Streptococcus）、奈瑟菌（Neisseria）、嗜血杆菌（Haemophilus）、罗氏菌（Rothia）和韦荣菌（Veillonella）则在所有数据集中都是核心呼吸微生物组成员。
相关性检测与统计分析
研究人员进一步探索细菌之间的 “关系网”，发现双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）这两种益生菌在 COPD 加重过程中的相关性发生了显著变化。在健康状态到稳定期，再到加重期，它们之间的正相关性不断增强，不过这种相关性在从一次加重到多次加重的过程中，在原始数据集中并不显著。在验证数据集中，从加重期到治疗后的阶段，这种相关性又出现了显著差异。而其他细菌对在不同疾病状态下，并没有观察到明显的相关性变化。
共现网络分析
在微生物的 “社交网络” 中，研究人员发现随着疾病严重程度的增加，网络中的节点、边和连通性都在增加。这就好比一个小镇，随着某种特殊情况的发展，人与人之间的联系越来越紧密，社交网络变得越来越复杂。在稳定期 COPD 的网络中，节点数为 28 个，边数为 98 条；到了一次加重期，节点数变为 30 个，边数增加到 118 条；多次加重期时，节点数达到 33 个，边数更是多达 144 条。这表明疾病越严重，细菌之间的相互作用就越复杂。
关键细菌的鉴定
研究人员通过一系列复杂的 “筛选条件”，确定了不同疾病状态下的关键细菌。在一次加重的患者中，卟啉单胞菌是关键细菌；而在多次加重的患者中，梭菌（Clostridium）、莫里埃拉菌（Moryella）和巨球形菌（Megasphaera）脱颖而出。此外，一些细菌在稳定期和加重期都比较常见，如微小单胞菌（Parvimonas）、嗜二氧化碳噬细胞菌（Capnocytophaga）和乳酸杆菌。这些关键细菌就像微生物群落中的 “指挥官”，对维持群落的稳定和功能起着重要作用。
模式候选分析
研究人员还发现，双歧杆菌和乳酸杆菌这两种益生菌在 COPD 加重期不仅正相关性很强，还与两种致病细菌 —— 奈瑟菌和嗜血杆菌呈负相关。这意味着，当 COPD 病情加重时，这两种益生菌与致病细菌之间似乎在进行一场 “拔河比赛”。随着疾病严重程度的增加，双歧杆菌和乳酸杆菌的频率在下降，而奈瑟菌和嗜血杆菌的频率却在上升，就好像致病细菌在这场 “比赛” 中逐渐占据了上风。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义非凡。研究人员通过分析 COPD 患者和健康人的肺部微生物组，不仅找到了不同疾病状态下的关键细菌，为 COPD 的鉴别诊断提供了潜在的生物标志物，还发现了益生菌的潜在治疗价值。双歧杆菌和乳酸杆菌有望成为预防 COPD 加重的 “秘密武器”，为未来的临床治疗提供了新的候选方案。不过，研究也存在一些局限性，比如研究对象主要是英国的老年人，部分数据集的元数据不够详细，限制了对某些因素的深入分析。但这并不影响这项研究的重要性，它为后续的研究指明了方向，未来的研究可以在更广泛的人群中进行验证，进一步探索微生物组与 COPD 之间的复杂关系，从而找到更有效的防治方法，为 COPD 患者带来更多的希望。
