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为解决蛋白聚糖在造血系统及血液肿瘤中作用机制不明等问题，研究人员开展造血蛋白聚糖组临床意义的研究。结果发现其在造血和肿瘤发生中作用关键，可助力诊疗。推荐科研读者阅读，以深入了解该领域前沿进展。
在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，有一种神秘的物质 —— 蛋白聚糖（Proteoglycans），它可是细胞世界的 “多面手”。蛋白聚糖广泛存在于细胞的各个角落，是细胞外基质和细胞表面的重要组成部分，就像细胞的 “护卫队” 和 “通讯兵”，参与了人体几乎所有的生理过程，从细胞的生长、发育，到组织的修复、免疫反应，都有它忙碌的身影。而且，它在维持造血系统（负责生成各种血细胞的系统）的正常运作方面，也起着至关重要的作用。
然而，当身体被疾病的阴影笼罩，尤其是患上癌症时，蛋白聚糖就像是被 “邪恶力量” 控制了一样，开始变得 “叛逆”。它的表达会发生异常变化，不仅帮助癌细胞疯狂生长、四处扩散，还让癌细胞对各种治疗手段产生抵抗力，成为了癌症治疗路上的 “绊脚石”。
目前，虽然科学家们已经知道蛋白聚糖在癌症发展中有着重要作用，但仍有许多关键问题亟待解决。比如，蛋白聚糖在正常造血和肿瘤造血过程中的具体作用机制，我们还了解得不够清楚；它作为潜在的诊断标志物和治疗靶点，其真正的价值也还没有被完全挖掘出来。为了揭开这些谜团，深入了解蛋白聚糖的奥秘，相关研究人员进行了一系列探索。作者[第一作者单位] 的研究人员在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了题为 “Clinical implications of the hematopoietic proteoglycome” 的论文。他们的研究发现，蛋白聚糖在造血系统的发育、更新以及肿瘤的发生发展过程中，都扮演着极为关键的角色。而且，通过精准地调控蛋白聚糖的表达，有望为血液肿瘤的诊断和治疗开辟新的途径。这一研究成果意义重大，就像是为黑暗中的探索者点亮了一盏明灯，为未来血液肿瘤的治疗带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们通过分析大量的转录组数据，就像是在浩瀚的基因海洋里 “捞针”，精准地找出了不同蛋白聚糖在正常和肿瘤造血细胞中的表达差异。同时，借助实验模型，他们深入研究了蛋白聚糖对造血干细胞和祖细胞行为的影响，就像在显微镜下观察细胞的 “一举一动”，从而进一步揭示了蛋白聚糖在造血过程中的作用机制。
下面，让我们一起走进研究人员的发现之旅。
构建造血干细胞微环境的 “建筑师”—— 蛋白聚糖
在健康的骨髓中，蛋白聚糖可是造血干细胞微环境的 “顶梁柱”，对维持骨髓微环境的稳定和平衡起着关键作用，同时还小心翼翼地调控着干细胞和祖细胞的发育动态。骨髓基质细胞外基质（ECM）中常见的蛋白聚糖有 Perlecan、Agrin、Decorin、Biglycan 和 Versican 等，这些蛋白聚糖大多由基质细胞和血管细胞共同分泌。此外，Syndecans - 1/CD138、 - 2（CD362）、 - 3、 - 4、Glypican - 1、 - 4 和 NG2/CSPG4 等则是主要的细胞表面结合蛋白聚糖，它们与不同的干细胞亚群以及骨髓基质细胞的表面紧密相连。研究人员发现，骨髓基质细胞及其相关 ECM 中蛋白聚糖分布的显著变化，会像 “蝴蝶效应” 一样，对肿瘤造血细胞的局部植入、扩散模式以及恶性进展产生重要影响。
CD44：造血系统的 “多面管家”
CD44 堪称造血系统中的 “多面手”，它最初被发现时，就像一个神秘的 “宝藏” 等待被挖掘。它在造血细胞中广泛表达，从早期的造血干细胞到成熟的免疫细胞，都有它的身影。作为一种 I 型膜整合蛋白，CD44 不仅能与透明质酸紧密结合，还能通过与肌动蛋白结合的锚蛋白以及 FERM 家族的衔接蛋白相互作用，与细胞骨架紧密相连。但它的功能远不止于此，研究发现，CD44 在造血过程中有着多种多样的作用。
CD44 的聚糖化模式丰富多样，就像给它穿上了不同的 “外套”，这些不同的 “外套” 赋予了它不同的功能。例如，携带硫酸化程度较低的软骨素部分的 CD44 糖型可以激活单核细胞，促进它们分化为巨噬细胞；而高度硫酸化的软骨素链则能促进淋巴细胞的激活，尤其是 B 淋巴细胞。此外，CD44 的不同剪接异构体也有着各自独特的功能，比如 CD44v10 在控制造血干细胞的植入和与微环境的相互作用中起着关键作用。不仅如此，CD44 还参与了 T 淋巴细胞与树突状细胞的相互作用，这对于免疫反应的启动以及 Th1?/CD4?和 Treg T 淋巴细胞的增殖和激活至关重要。总之，CD44 就像造血系统中的 “管家”，通过与细胞因子和内源性透明质酸的相互作用，维持着造血干细胞和祖细胞与微环境的紧密联系，对造血祖细胞的正常分化起着不可或缺的作用。
Serglycin：髓系细胞分化的 “助推器”
Serglycin 在免疫细胞的发育和功能发挥中有着重要作用，就像一把神奇的 “钥匙”，打开了细胞分化的大门。细胞毒性 T 淋巴细胞和 NK 细胞在形成分泌颗粒时，高度依赖 Serglycin，它在肥大细胞及其分泌相关的细胞死亡途径中也有着重要功能。在分化的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞以及血小板中，也都能发现 Serglycin 的踪迹。在血小板中，它就像一个 “小指挥官”，调节着胶原蛋白的结合和细胞间的聚集，确保血小板发挥正常的凝血功能。而且，Serglycin 还可能参与了外泌体的生物发生过程，与超过 40 种不同的分子相互作用，其中包括与 CD44 的相互作用。由于它在多种白血病变体中广泛存在，研究 Serglycin 的功能和作用机制，对于深入了解白血病的发病机制和治疗方法具有重要意义。
细胞表面结合蛋白聚糖：淋巴系发育的 “幕后推手”
除了 CD44，其他细胞表面结合蛋白聚糖在造血细胞的发育和迁移过程中也起着不可或缺的作用，它们就像一群默默奉献的 “幕后英雄”。例如，Glypican - 3 与 TFPI 的选择性合作，能够促进移植的造血干细胞归巢到骨髓并成功植入，而 Glypican - 1 则没有这种功能。B 细胞和 T 细胞前体表达的 Syndecans，通过与细胞粘附分子、ECM 成分和促进运动的因子相互作用，参与了造血细胞的迁移过程。
研究还发现，不同的蛋白聚糖在淋巴系发育过程中的表达模式各不相同。Syndecan - 1/CD138 的糖型在红细胞生成和 B 淋巴细胞发育过程中，呈现出有趣的成熟依赖性双峰表达模式；而 Syndecan - 4 在早期和晚期 B 细胞系中均持续表达，并且在激活的 CD4?和 CD8? T 淋巴细胞中尤为丰富。此外，激活的 T 淋巴细胞表达的一种特殊糖基化变体的 Syndecan - 4，能够与抗原呈递细胞膜受体 DC - HIL 结合，协同抑制 T 细胞的激活。在树突状细胞的成熟过程中，膜结合蛋白聚糖的表达也会发生变化，这表明它们在树突状细胞的成熟和功能发挥中起着重要作用。另外，B 细胞、T 细胞、树突状细胞和巨噬细胞还会产生 ECM 蛋白聚糖 Agrin，它在 T 淋巴细胞的激活过程中似乎扮演着关键角色，虽然具体的分子机制还不太清楚，但这一发现为研究免疫细胞的激活提供了新的方向。
细胞表面和 ECM 蛋白聚糖：多发性骨髓瘤和淋巴瘤进展的 “双刃剑”
在多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤的发展过程中，蛋白聚糖的角色就像一把双刃剑，既可能促进肿瘤的生长，也可能成为治疗的突破口。在 MM 细胞中，细胞质蛋白聚糖 Serglycin 不像在健康细胞中那样被保留在细胞内，而是被分泌出来。这些分泌出来的 Serglycin 通过与 CD44 的相互作用，能够直接控制癌细胞在骨髓环境中的生长。而且，Serglycin 还会抑制骨矿化，在干扰骨形成的同时，调节着骨髓瘤细胞支持的成骨细胞基质沉积和破骨细胞骨腐蚀之间的平衡。
T 细胞和 B 细胞淋巴瘤的蛋白聚糖表面表达模式十分复杂，这些模式对于维持肿瘤细胞的恶性行为以及与微环境的相互作用至关重要。例如，套细胞淋巴瘤中，特征性的 t (11;14)(q13;q32) 易位常常伴随着 Glypican - 5 的染色体获得，虽然其致瘤意义还未完全明确，但这一现象暗示了 Glypican - 5 在淋巴瘤发展中的潜在作用。对三种原发性淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）的蛋白聚糖转录谱分析发现，这些表达模式能够以超过 80% 的特异性区分这三种淋巴瘤实体，其中，优先携带 CS 链的蛋白聚糖与携带 HS 链糖基化的蛋白聚糖的转录速率似乎是一个重要的区分因素。
Syndecan - 1/CD138 在 MM 细胞中的作用备受关注，它不仅是 MM 细胞的重要表面蛋白聚糖，还在 MM 细胞与骨髓的相互作用中发挥着关键作用。它可以作为 I 型胶原的辅助共受体，调节 MM 细胞与骨髓的相互作用。近年来，研究发现 Syndecan - 1/CD138 还有更多复杂的功能，比如促进生长因子受体的激活、调节 NK 细胞与 MM 细胞之间的通讯，以及保护 MM 细胞免受下一代蛋白酶体抑制剂的治疗。而且，Syndecan - 1/CD138 的表达与 MM 细胞的侵袭性密切相关，缺乏表面表达的 MM 细胞亚群具有干细胞特性和肿瘤起始能力，往往与较差的预后相关。
在 Sézary 综合征中，T 细胞会过度表达 Syndecan - 4 异构体，这些异构体能够与 DC - HIL 结合并隔离 TGFβ，抑制 T 淋巴细胞的激活，使肿瘤细胞能够逃避药物和免疫系统的攻击。同时，Sézary 细胞还会异常上调 Versican 的 V1 异构体，这种蛋白聚糖的分泌既增强了白血病细胞的迁移能力，又使它们对化疗药物更加敏感。此外，在血浆细胞恶性肿瘤中，基质相关蛋白聚糖的下调也会对肿瘤的发展产生重要影响，例如 Decorin 在 MM 和 MGUS 中表达降低，会通过负调节 TGF 和 HGF 信号，促进细胞的存活和扩散。而增加 Decorin 的表达则可以抑制 MM 细胞的生长，诱导其程序性死亡。
白血病细胞表面蛋白聚糖：基因异常的 “信号灯”
在急性 T 和 B 淋巴细胞白血病（T - /B - ALL）以及急性髓系白血病（AML）中，蛋白聚糖的表达会发生复杂且多样的变化，就像细胞发出的 “危险信号”。CD44 在血液肿瘤中广泛表达，在白血病起始干细胞中也大量存在。研究发现，CD44 的过表达与多种白血病的骨髓浸润和肿瘤负荷增加有关，它还可能参与了白血病干细胞的形成、维持和进展过程。在 AML 患者中，CD44 的 CXCR4 对接功能与对 Bcl - 2 抑制剂 Venetoclax 的耐药性有关。而且，CD44 的异常表达在多种白血病中都会导致细胞增殖受到抑制，同时触发 PI3K/MAP/ERK 介导的促存活信号通路。
除了 CD44，其他蛋白聚糖在白血病中也有着重要作用。MLL 和 KTMA2 基因异常与 NG2/CSPG4 的从头表达密切相关，这种蛋白聚糖的表达与白血病的侵袭性和预后不良有关。在 MLL 重排的儿童前 B ALL 中，NG2/CSPG4 的高表达会增强细胞的扩散能力，包括浸润大脑和造血部位的能力。研究还发现，干扰 NG2/CSPG4 的生物学活性可以抑制肿瘤细胞的扩散，延长移植小鼠的无事件生存期。此外，在白血病细胞中，还发现了一些其他蛋白聚糖的异常表达，如 Syndecan - 1/CD138、Syndecan - 2/CD362、Endoglycan、Podocalyxin - like 2 和 Glypican - 2 等，但它们在不同白血病变体中的具体表达模式和病理后果仍有待进一步研究。
骨髓微环境 ECM 蛋白聚糖：白血病发生的 “助力者” 与 “阻碍者”
骨髓微环境中的 ECM 蛋白聚糖在白血病的发生发展中起着复杂的作用，它们既可能是白血病细胞的 “帮凶”，也可能成为对抗白血病的 “武器”。通过对 AML、B - ALL 和慢性淋巴细胞 B 细胞白血病（B - CLL）的蛋白聚糖转录谱进行计算分析发现，蛋白聚糖的转录速率能够以高达 90% 的灵敏度区分这三种白血病变体。例如，Fibromodulin 的上调可以明显将 B - CLL 与其他 B 细胞和 T 细胞白血病区分开来，而 Glypican - 2 似乎在 AML 变体中更为特异。此外，Versican 在 B - ALL 白血病细胞浸润的组织部位上调，并且白血病细胞自身也会异位表达 Versican，使其微环境更加有利于肿瘤的生长。在 AML 中，NMP1 基因突变的变体常常高表达 Versican，这与疾病的发病机制和临床进程有关。
然而，并非所有的 ECM 蛋白聚糖都促进白血病的发展。ATF3 调节的 Testican - 3 表达可以通过抑制 MMP2 的活性，对抗 T - ALL 的恶性发展；在 AML 患者中，血清中 Endocan 的水平与疾病和治疗反应相关，敲低 Endocan 可以诱导白血病细胞周期停滞和激活促凋亡因子。这些发现表明，ECM 蛋白聚糖在白血病的发生发展中具有复杂的调控作用，深入研究它们的功能，有望为白血病的治疗提供新的靶点。
白血病细胞中小富含亮氨酸蛋白聚糖：肿瘤发展的 “神秘参与者”
一些蛋白聚糖在血液恶性肿瘤中会异常表达，成为肿瘤发展的重要参与者，就像隐藏在黑暗中的 “神秘角色”。在 CLL - B 中，Fibromodulin 的从头转录是一个非常显著的现象，其表达水平可比健康淋巴细胞高出 300 - 2200 倍。这种异常表达最初通过差异基因筛选被发现，后来被证实是 CLL - B 中一种高度异常的基因变化，并且在套细胞淋巴瘤中也存在类似的异常表达。研究还发现，Fibromodulin 和 PI3K - C2B 的联合上调可以准确地区分白血病前多克隆 B 细胞群体、白血病 B 细胞和正常 B 淋巴细胞。
在 CLL - B 和套细胞淋巴瘤中，Fibromodulin 的异常表达常常伴随着 Decorin、Opticin 和 PRELP 等小富含亮氨酸蛋白聚糖的异常表达，而且 Opticin 和 PRELP 在肿瘤淋巴细胞中呈现出独特的亚细胞定位，它们似乎被限制在内质网和细胞核中。虽然这些蛋白聚糖在细胞内积累的具体意义还不明确，但推测它们可能与 Fibromodulin 一起，促进 CLL - B 细胞的存活和耐药性。此外，Fibromodulin 还具有潜在的免疫调节作用，它可以促进自体肿瘤特异性 T 细胞的扩增，这为 CLL - B 的治疗提供了新的思路，也许未来可以利用 Fibromodulin 衍生的肽作为肿瘤疫苗来治疗 CLL - B，但需要注意的是，这些肽可能会引发针对软骨的炎症反应，这是未来研究需要解决的问题。
蛋白聚糖表达异常：血液肿瘤预后的 “风向标”
蛋白聚糖表达的异常与血液肿瘤的进展密切相关，因此它们可以作为评估血液肿瘤预后的重要指标，就像航行中的 “风向标”，为医生和患者指引方向。多种蛋白聚糖的异常表达具有明确的预后意义，例如，CD44 的不同剪接形式（CD44v6 和 CD44v9）在肿瘤细胞中的上调以及循环中高水平的 CD44 片段，通常与多种血液肿瘤的总生存期、疾病进展和复发相关。Syndecan - 1/CD138 作为检测 MM 细胞的金标准表面标志物，无论是单独检测还是与 CD38 联合检测，都是 MM 预后的重要指标。CD38?/CD138?细胞的选择可以富集高度恶性的 MM 细胞群体，而该蛋白聚糖的细胞表面脱落和片段积累会导致化疗耐药。在 MM 患者中，ECM 相关蛋白聚糖 Decorin 的水平也与治疗反应密切相关，较高的 Decorin 水平与更好的治疗反应相关。
NG2/CSPG4 的表达与 11q23 相关的基因异常紧密相关，在 MLL 重排的白血病患者中，超过 60% 的患者会异位表达 NG2/CSPG4，而几乎所有 NG2/CSPG4 阳性的白血病细胞患者都存在 MLL 重排，因此 NG2/CSPG4 的表达可以作为 MLL 基因异常的 “诊断标志”，并且与不良预后相关。此外，血清中 Serglycin、Syndecan - 1/CD138、Perlecan、Endocan、Fibromodulin、Podocalyxin 和 Versican 等蛋白聚糖的积累，可以与其他生物标志物一起，用于进一步分层 ALL 儿童患者的风险，评估 AML 患者的疾病进程，以及作为 CLL - B 患者独立于突变状态的预后因素。在成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中，这些蛋白聚糖也是重要的预后指标，与疾病复发和治疗反应密切相关。例如，骨髓基质 Versican 的 miR144/199 诱导下调或其蛋白水解加工产生的 “versikine”，可以建立一个预后良好的条件，因此评估骨髓 Versican 的降解已被用作评估自体树突状细胞 / 骨髓瘤细胞融合疫苗试验结果的重要参数。
展望：蛋白聚糖作为治疗靶点的未来
异常表达的蛋白聚糖是免疫治疗的天然靶点，就像黑暗中的 “宝藏” 等待被挖掘。然而，目前它们作为有效免疫治疗靶点的研究进展还比较缓慢，很多研究还处于探索阶段，没有取得决定性的成果。可能是因为它们在过去被研究人员忽视了，也可能是由于缺乏有效的研究手段和试剂。
不过，也有一些令人鼓舞的研究成果
