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为探究脂蛋白和载脂蛋白水平及相关基因变异与脓毒性休克患者预后的关系，日本千叶大学研究人员开展相关研究。结果发现 ApoA2 水平和基因变异影响患者结局。该研究为脓毒性休克治疗提供新思路，值得科研读者一读。
在医学领域，脓毒症（sepsis）一直是个让人头疼的大问题。尽管我们对它的了解在不断增加，但它依然是导致全球大量人口死亡的主要原因，在重症监护病房（ICU）里，超过 40% 的死亡病例都和它有关。这脓毒症究竟是怎么兴风作浪的呢？原来，像脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）这些病原体脂质毒素，会紧紧抓住先天免疫受体，激活脓毒症的炎症反应。而高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）这些胆固醇颗粒，就像是 “运输小能手”，会带着 LPS 和 LTA 在体内穿梭。其中，HDL 对 LPS 和 LTA 有着特别高的亲和力，能把它们牢牢抓住，从而减轻它们对先天免疫的过度激活，在脓毒症的防御中起到了关键作用。
HDL 里的载脂蛋白 A-I 和 A-II（apolipoprotein A-I 和 A-II ，是 HDL 的主要组成部分），在结合病原体脂质的过程中发挥着重要作用。它们还会和细胞膜上的脂质筏相互作用，经常出现在免疫细胞受体上，调节身体对病原体脂质的免疫反应。近年来，不少研究都在努力探索脂蛋白在脓毒症里的生理病理机制，还想把这些研究成果转化成新的治疗方法。研究胆固醇通路基因的遗传变异，也让我们对脂蛋白在脓毒症中的作用有了更深入的认识，很多研究都强调了 HDL 在减轻脓毒症炎症反应中的核心和关键作用。
但是呢，有个奇怪的现象，虽然 HDL 里的载脂蛋白这么重要，可专门针对它们进行研究的却不多。这是因为在脓毒症研究中，载脂蛋白很少被测量，即便它们是 HDL 中重要的病原体脂质结合成分。于是，为了搞清楚 HDL 及其组成的载脂蛋白和脓毒性休克（septic shock）患者死亡率之间的关系，日本千叶大学（Chiba University）的研究人员进行了一项研究，并把研究成果发表在了《Journal of Intensive Care》期刊上，论文题目是 “Lipoprotein and apolipoprotein levels and genetic variants associated with outcome in septic shock”。他们发现，在脓毒性休克中，载脂蛋白 A-II 水平和 ApoA2 基因变异是影响患者预后的重要因素。这一发现就像是在黑暗中找到了一盏明灯，为脓毒症的研究和治疗指明了新的方向。
为了开展这项研究，研究人员采用了好几种关键技术方法。首先是回顾性观察研究，他们根据 Sepsis-3 的标准，确定了脓毒性休克患者。然后从日本脓毒性休克患者队列中分析脂蛋白和载脂蛋白水平与住院死亡率的关系，筛选出和死亡率显著相关的候选蛋白。接着，他们找出候选蛋白对应基因的单核苷酸多态性（SNPs），在两个不同种族的脓毒性休克队列中研究这些 SNP 与 28 天死亡率和器官功能障碍的关系。最后，研究人员使用孟德尔随机化分析（Mendelian randomization analysis），用全基因组关联研究（GWAS）得到的多基因分数来判断候选脂蛋白是否是影响脓毒性休克结局的因果因素。
下面咱们来详细看看研究结果。在 “临床特征和脂蛋白 / 载脂蛋白水平” 方面，研究人员对日本脓毒性休克队列（687 名患者）进行分析，发现其中 214 名患者在住院期间死亡。和幸存者相比，非幸存者的体重指数更低，APACHE II 和 SOFA 评分更高。而且，非幸存者的载脂蛋白 A-I、载脂蛋白 A-II 和载脂蛋白 C-III 浓度都更低，总胆固醇也更低。不过，在经过 Bonferroni 校正后，只有载脂蛋白 A-II 的差异仍然显著。进一步调整年龄、性别、APACHE II 评分和 SOFA 评分后，发现只有载脂蛋白 A-II 与住院死亡率存在显著差异，所以研究人员把它当作候选蛋白，继续深入研究。
在 “候选载脂蛋白的 SNP 与 28 天死亡率的变化” 研究中，研究人员在载脂蛋白 A-II（ApoA2）基因上下游找到 5 个标签 SNP，其中 rs6413453 与 28 天死亡率的关系最为显著。在日本队列和 VASST 队列（验证队列）中，携带 ApoA2 rs6413453 GG 基因型的患者，28 天内死亡的风险明显更高。经过 meta 分析，这个结果依然显著，而且经过 Bonferroni 校正后，差异仍然具有统计学意义。这个 SNP 位于内含子区域，虽然它对载脂蛋白 A-II 测量值的影响还不清楚，但有研究提示它可能会影响 ApoA2 的基因表达。
“ApoA2 rs6413453 多态性基因型的次要结局” 研究发现，在日本队列和 VASST 队列中，携带 GG 基因型的患者，心血管、呼吸、肾脏和神经功能障碍的无病天数更少，使用血管加压药和呼吸机的天数更多。在日本队列中，AG/AA 基因型患者的载脂蛋白 A-II 水平略高于 GG 基因型患者，但差异接近临界值（P = 0.069）。
“载脂蛋白 A-II 对脓毒性休克生存的因果推断” 中，研究人员用孟德尔随机化分析来探究低载脂蛋白 A-II 水平与脓毒性休克 28 天死亡率增加之间的因果关系。通过在日本队列中进行年龄和性别调整后的 GWAS，他们确定了 9 个 SNP 作为工具变量。分析结果显示，载脂蛋白 A-II 浓度每降低 1mg/dL，28 天死亡率的优势比为 1.02 （95% CI；1.01 - 1.03，P = 0.0022） ，这表明基因决定的低载脂蛋白 A-II 水平是导致脓毒性休克 28 天死亡率增加的一个因果因素。另外，用其他数据库进行的孟德尔随机化分析也从不同角度支持了载脂蛋白 A-II 在脓毒性休克中的重要作用。
综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究人员首次证明了除载脂蛋白 A-I 外，载脂蛋白 A-II 与脓毒症和脓毒性休克之间存在关联。载脂蛋白 A-II 水平降低与患者不良预后相关，它可能通过影响 HDL 的结构稳定性，以及调节免疫反应等机制，导致死亡率增加。而且，ApoA2 基因的一个标签 SNP（rs6413453）与不同种族脓毒性休克患者的死亡率和器官功能障碍改变有关，这个 SNP 可能通过调节 ApoA2 的基因表达来发挥作用。
不过，研究也存在一些不足之处。比如，携带 rs6413453 次要等位基因纯合子的患者数量较少，限制了研究的统计效力；在白种人脓毒性休克队列中没有测量脂蛋白水平，无法验证 ApoA2 基因型与载脂蛋白 A-II 和 HDL 水平之间关联的重复性；孟德尔随机化分析中，载脂蛋白 A-II 浓度是在脓毒性休克入住 ICU 时测量的，可能与基线健康值不同，影响了对遗传工具的识别。尽管有这些不足，但这项研究依然为脓毒性休克的研究开辟了新的道路，让我们对脓毒性休克的认识更进了一步，也为未来开发新的治疗方法提供了重要的理论依据。相信在未来，随着研究的不断深入，我们一定能找到更好的方法来对抗脓毒症这个 “健康杀手”，拯救更多患者的生命。
