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为明确铁过载与骨质疏松的关联机制，作者[第一作者单位] 研究人员开展铁过载相关研究。结果发现铁过载通过三条信号通路加速骨质疏松进程。该研究为临床治疗提供新方向，值得科研读者一读。
在当今社会，骨质疏松症正逐渐成为一个严重影响人们健康的问题。它就像一个隐匿的 “健康杀手”，悄无声息地侵蚀着人们的骨骼。骨质疏松症是一种代谢性骨病，其特征为单位体积内骨组织量减少、骨微结构改变，这使得骨骼变得脆弱，极易发生骨折。随着全球老龄化的加剧，骨质疏松症的发病率也在不断攀升。在中国，据统计，骨质疏松症患者数量约达 9000 万，其中女性患者就有 7000 万。而且，骨质疏松症带来的不仅是患者身体上的痛苦，还有沉重的经济负担。在国际上，美国每年用于治疗骨质疏松症相关骨折的费用约为 17.9 亿美元，英国在 2017 年骨折治疗总费用就高达约 45.2 亿英镑，预计到 2023 年还会升至 58.9 亿英镑。
面对这样严峻的形势，科研人员一直在努力探寻骨质疏松症的发病机制，希望能找到更有效的治疗方法。而在众多研究方向中，铁代谢与骨质疏松症的关系逐渐引起了人们的关注。铁，作为人体必需的微量元素，在许多生理过程中都扮演着重要角色，比如电子 / 氧运输、DNA 合成、ATP（能量的 “货币”，为细胞活动提供能量）生成以及先天免疫防御等。正常情况下，人体的铁代谢处于动态平衡状态，但一旦这种平衡被打破，出现铁过载（指铁在全身组织和器官中过度沉积）的情况，就可能引发一系列健康问题。
近年来，越来越多的研究发现，铁过载与骨质疏松症之间存在着密切的联系。在一些易导致继发性铁过载的血液疾病中，如地中海贫血和镰状细胞贫血，患者常常出现骨量减少、骨折发生率增加的情况。超过 70% 血清铁含量高的患者，其骨密度（BMD）也较低，这表明高铁状态对人体骨骼质量有着不良影响。而且，有研究表明绝经后女性体内的铁含量总体呈上升趋势，同时，高血清铁水平会加速中年患者，尤其是绝经后女性的骨质流失。在动物实验中，患有地中海贫血和镰状细胞贫血的小鼠也呈现出与临床相符的骨骼脆弱表型。这些现象都暗示着铁过载很可能是骨质疏松症的一个重要危险因素，但铁过载究竟是如何参与骨质疏松症进程的，其具体机制尚不明确。这就像一个神秘的谜题，吸引着科研人员去揭开它的面纱。
为了深入探究这个谜题，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《J Orthop Surg Res》期刊上发表了一篇名为《Iron overload and osteoporosis: exploring the underlying mechanisms through signaling pathways》的论文。他们通过研究发现，铁过载会加速骨质疏松症的进程，具体是通过抑制正常的 Wnt 信号、抑制 BMP - 2/SMADs 通路、下调 PI3K/AKT/mTOR 通路来抑制骨形成，进而破坏骨骼强度和承载能力。这一结论为骨质疏松症的临床治疗提供了全新的方向，就像是在黑暗中为寻找治疗骨质疏松症方法的科研人员点亮了一盏明灯。
在这项研究中，研究人员主要采用了文献研究的方法。他们在知网、万方、维普、Pubmed 和 Web of Science 等数据库中，以 “osteoporosis, iron, iron overload, signaling pathway” 为关键词进行搜索，对数据库建立以来的相关文献进行了全面梳理和分析，总结了铁过载参与骨质疏松症的相关途径，并归纳了三条高度相关信号通路的分子机制。
下面让我们来详细看看他们的研究结果。
Wnt/β - catenin 通路
Wnt/β - catenin 通路在骨质疏松症进程中是一条非常经典的通路。正常情况下，Wnt 信号与 Frizzled 受体复合物以及低密度脂蛋白受体相关蛋白 5 和 6（LRP5/6）结合，从而激活信号通路。这一过程就像一把钥匙打开了一扇门，使得 β - catenin 的磷酸化减少，β - catenin 得以在细胞质中积累并转移到细胞核内。在细胞核里，β - catenin 与 T 细胞因子 / 淋巴增强因子结合因子（TCF/LEF）转录因子相互作用，介导 Wnts 对某些基因的转录，对维持骨骼健康起着重要作用。然而，铁过载却像是一个 “捣乱分子”，它直接阻断 Wnt 信号，负面影响成骨细胞分化。它会减少 Wnt 信号的表达，降低 LRP5 的 RNA 表达，增加 sclerostin（SOST 基因产物）的水平。SOST 就像一个 “路障”，它与 LRP5 结合，大大减少了 Wnt 与 LRP5 的结合，使得 Wnt 信号无法正常传导。此外，铁过载还会增加糖原合酶激酶 3（GSK3）的活性，使 β - catenin 的磷酸化增加，导致细胞核内 β - catenin 含量减少，抑制 TCF 转录，最终抑制骨形成，促进骨质疏松症的发展。
BMP/SMADs 通路
骨形态发生蛋白 2（BMP2）不仅对肝脏铁稳态有调节作用，还在成骨细胞生成过程中扮演着关键角色。BMP2 属于转化生长因子 - β（TGF - β）超家族，它能像一个 “指挥官” 一样，刺激间充质干细胞分化为成骨细胞，预防骨疾病和骨折的发生。BMP2 释放后，会与细胞膜上的异二聚体受体 - 1（BMPR - 1）特异性结合，激活下游信号蛋白 Smad1 或 Smad5 的羧基末端，使其磷酸化。磷酸化的 Smad1/5 与 Smad4 结合，然后转移到细胞核内，促进 runt 相关转录因子 2（RUNX2）和 osterix（Osx）的表达，进而促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化。但是，当出现铁过载时，情况就变得糟糕了。铁过载会抑制 Bmp2 基因的表达，下调成骨基因的表达，还会抑制 BMP - 2 诱导的 Runx2 和 Osx 的表达，以及抑制骨桥蛋白（成骨细胞分化的标志物）和骨钙素（与骨矿化相关）的 mRNA 表达。此外，铁过载和低表达的铁调素（hepcidin，一种由肝细胞合成的调节铁代谢的肽）会通过 BMP/SMADs 通路形成恶性循环。铁过载会抑制 BMP - 6 介导的 SMAD5 磷酸化和 SMAD 信号的传递，下调 hepcidin 的 mRNA 表达；而低表达的 hepcidin 又会加重铁过载，进一步抑制 BMP - 2/SMADs 通路介导的 Runx2 表达，破坏骨骼强度和承载能力，抑制 BMSCs 的成骨分化。
PI3K/AKT/mTOR 通路
PI3K/AKT/mTOR 通路是调节细胞周期的重要细胞内信号通路，与细胞的增殖、死亡、存活等生命过程密切相关。当受体酪氨酸激酶（RTK）和 G 蛋白偶联受体（GPCRS）被激活后，会立即激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）。PI3K 就像一个 “开关”，它能激活磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）。PIP3 能将磷酸肌醇依赖性激酶 - 1（PDK1）和蛋白激酶 B（AKT）富集到细胞膜上，使 AKT 与 PIP3 结合并被 PDK1 激活，进而激活下游关键效应分子，包括 GSK3 和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。这条通路与骨质疏松症的关系也十分紧密，激活该通路可以改善骨微结构的恶化，促进成骨细胞的分化，抑制其凋亡。然而，铁过载却会 “搞破坏”。它会降低 Thr308 和 Ser473 的磷酸化水平，直接抑制 AKT 的完全激活，导致成骨细胞异常凋亡，加重骨质疏松症。同时，铁过载还会抑制 PI3K、AKT 和 mTOR 的磷酸化，减少 PI3K 和 AKT 基因的转录，抑制 BMSCs 的增殖和成骨分化。
综合研究结果，研究人员得出结论：铁过载通过抑制 Wnt/β - catenin 通路、抑制 BMP - 2/SMADs 通路、下调 PI3K/AKT/mTOR 通路，抑制了骨形成，破坏了骨骼强度和承载能力，从而加速了骨质疏松症的进程。
在讨论部分，研究人员指出，目前临床上使用的抗骨质疏松症药物存在诸多问题。例如双膦酸盐类药物，虽然是常用的有效药物，但长期使用可能会导致严重的淋巴细胞减少、眼眶炎症、颌骨坏死等不良后果。而且，在铁过载的情况下，唑来膦酸的抗骨质疏松效果会大大降低。因此，从铁代谢的角度探索骨质疏松症的新疗法具有重要的临床意义。目前已有三种铁螯合剂被批准用于临床，分别是去铁胺（DFO）、去铁酮（DFP）和地拉罗司（DFX）。深入研究铁过载诱导骨质疏松症的具体分子机制，有助于为临床开发更精准靶向的药物提供思路。此外，论文中提到的三条信号通路涉及的一些蛋白质分子，如 Wnt 通路中的 sclerosin 和 Dkk - 1，它们的内源性抑制剂 sclerosin 抗体和 Dickkopf - 1 抗体目前正在进行临床研究。这表明对铁过载与骨质疏松症之间具体联系的探索，可能会为未来骨质疏松症的治疗带来更多新的可能性，有望开发出更多新药，为患者提供更个性化的治疗方案。
虽然这项研究取得了重要进展，但也存在一定的局限性。骨质疏松症的发病涉及多个相互关联的通路，一个通路或蛋白质因子的变化可能会通过蛋白质间的相互作用，直接或间接地影响其他信号通路的正常传递。而本文仅列举了三条经典通路，并未明确这三条通路之间的相互作用关系及具体过程，这也为后续的研究指明了方向。相信在科研人员的不断努力下，未来对于骨质疏松症的治疗将会取得更大的突破，为广大患者带来更多的希望。
