编辑推荐：
为探究产前皮质类固醇对胎儿的影响，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。结果发现其干扰新生儿表观遗传时钟变化。该研究为无创胎儿评估提供指导，推荐科研读者阅读，助力深入了解相关领域研究进展。
在妇产科领域，产前皮质类固醇治疗一直是个备受关注的话题。它就像是一把双刃剑，一方面，它是加速胎儿成熟的 “得力助手”，能有效降低围产期死亡率，对早产儿来说，更是能促进肺部成熟，大大减少呼吸窘迫综合征的发生风险。但另一方面，随着研究的深入，人们开始对它产生了担忧，就像打开了潘多拉的盒子，一些潜在的问题逐渐浮出水面。越来越多的人担心，产前使用皮质类固醇可能会对胎儿的神经发育造成不良影响。可是，目前对于这种影响还缺乏定量评估，而且其背后复杂的生物学机制也如同迷雾一般，让人捉摸不透。这就好比在黑暗中摸索，大家都知道有问题存在，却不清楚问题究竟出在哪里，该如何解决。
在这样的背景下，为了弄清楚产前皮质类固醇治疗对胎儿的影响，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《[期刊原文名称]》上发表了一篇名为《[论文原文标题]》的论文。经过一系列严谨的研究，他们得出了重要结论：产前皮质类固醇治疗会干扰新生儿生长和发育轨迹中的表观遗传时钟变化。这一发现意义重大，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为未来开发无创胎儿评估方法提供了潜在的临床指导，有望帮助医生在更广泛的孕周内，精准识别出哪些孕妇能从产前皮质类固醇治疗中真正获益。
研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。首先，他们从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库收集了相关的 DNA 甲基化数据。然后，利用 “multi - tissue predictor”（一种通过对多种组织和细胞类型数据进行分析得出的预测模型）来量化不同样本的 DNAm 年龄（DNA 甲基化年龄，可反映细胞或组织的生物学年龄）。在数据分析过程中，使用 R 语言中的相关工具对数据进行缺失值填补、标准化处理，还用了 Kruskal–Wallis 检验、limma 包等方法进行统计分析，从而找出不同样本间 DNAm 年龄及甲基化水平的差异。
下面我们来详细看看研究结果。
- 产前皮质类固醇暴露加速早产儿表观遗传年龄：研究人员先利用 “multi - tissue predictor” 对 36 名早产儿和 36 名足月儿的唾液样本进行分析，计算出他们的 DNAm 年龄。结果发现，预测年龄与实际年龄（早产儿和足月儿实际年龄统一记为 0）的误差很小，这说明这个预测模型很靠谱。接着对比早产儿和足月儿的 DNAm 年龄，发现早产儿的 DNAm 年龄明显低于足月儿，这表明 DNAm 年龄在一定程度上能反映早产儿发育滞后的情况。进一步研究发现，产前接受皮质类固醇治疗的早产儿，其 DNAm 年龄显著高于未接受治疗的早产儿。而产前硫酸镁暴露、母亲绒毛膜羊膜炎、迟发性败血症以及每日肠外营养摄入等因素，对新生儿的 DNAm 年龄并没有明显影响。这就初步表明，皮质类固醇药物确实能促进胎儿加速成熟，但研究人员并没有就此满足，他们继续深入探索这种影响在不同组织细胞中的情况。
- 糖皮质激素对不同细胞表观遗传年龄的影响不同：为了评估皮质类固醇在胎儿成熟过程中的作用，研究人员对人类肺成纤维细胞 IMR90 进行了研究。他们用不同的糖皮质激素处理 IMR90 细胞，结果发现，用 100 nM 皮质醇处理 4 小时后，细胞的 DNAm 年龄呈上升趋势；用 500 nM 选择性糖皮质激素受体调节剂 relacorilant 处理 4 小时后，DNAm 年龄显著下降；而将两者联合处理，DNAm 年龄又显著增加。这一系列结果说明，糖皮质激素会影响 IMR90 细胞的成熟。随后，研究人员又把目光投向了人类多能海马祖细胞 HPC。在 HPC 细胞的增殖阶段，用 1 μM 地塞米松（一种糖皮质激素）处理 3 天，细胞的 DNAm 年龄显著下降；但如果在增殖和神经元分化两个阶段（共 10 天）都用地塞米松处理，DNAm 年龄并没有明显变化。综合这些结果可以看出，皮质类固醇暴露可能在促进胎儿肺成熟的同时，对神经系统发育产生不良影响。
- 不同细胞中糖皮质激素刺激的表观遗传调控模式存在差异：为了探究 DNA 甲基化的功能意义，研究人员进行了全基因组 DNA 甲基化分析，寻找与早产或产前皮质类固醇暴露相关的差异甲基化探针（DMPs）。他们发现，早产儿和足月儿之间有 3710 个 DMPs，产前皮质类固醇暴露和未暴露的早产儿之间有 217 个 DMPs，其中有 92 个 DMPs 在两种比较中都呈现出一致的甲基化变化。对这 92 个 DMPs 进行 EWAS（表观基因组关联研究）性状富集分析，发现它们与产前不良环境暴露、生长发育以及神经精神疾病都有显著关联。研究人员还对涉及表观遗传时钟的 “multi - tissue predictor” 标记的 353 个 CpG 位点进行分析，发现其中 57 个位点在早产儿和足月儿之间甲基化水平差异显著。进一步研究发现，在至少一种比较（产前皮质类固醇暴露和未暴露的早产儿、皮质醇暴露和未暴露的 IMR90 细胞、地塞米松暴露和未暴露的 HPC 细胞）中，有 188 个 DMPs 表现出显著的甲基化改变。对这些 DMPs 注释的基因进行 GO（基因本体）分析，发现它们主要富集在 “干细胞分化”“神经元分化”“成骨细胞增殖” 等功能上。而且，与产前皮质类固醇暴露相关的 DMPs，在 IMR90 细胞和 HPC 细胞中表现出不同的甲基化变化模式，这进一步证明了皮质类固醇暴露对表观遗传修饰的影响具有组织或发育阶段依赖性。
在讨论部分，研究人员提到，产前皮质类固醇虽然能促进胎儿肺成熟，降低新生儿呼吸疾病的发病率和死亡率，但目前存在过度治疗的情况，很多胎儿不必要地暴露在皮质类固醇下，而这种暴露带来的长期风险可能远超预防短期疾病的益处。研究中发现的表观遗传时钟变化，为评估胎儿发育提供了新的视角。通过观察 DNAm 年龄与实际年龄的偏差，可以了解胎儿的发育情况。而且，不同细胞中皮质类固醇诱导的 DMPs 重叠情况，揭示了这种影响在不同组织间的共性和特异性，这些 DMPs 有可能成为与产前皮质类固醇暴露相关疾病的生物标志物。不过，这项研究也存在一些局限性，比如缺乏体内实验的验证，未来需要通过动物实验进一步明确皮质类固醇的用药剂量、间隔、给药途径以及用药阶段等因素对新生儿神经系统的影响。同时，研究没有调整探针计数差异，不过由于研究对象是新生儿，产前皮质类固醇暴露对相关位点甲基化水平影响不十分显著，所以采用 P 值进行筛选，后续还需要进一步完善。
总的来说，这项研究意义非凡。它通过一系列实验，找到了产前皮质类固醇治疗影响新生儿生长发育轨迹中表观遗传时钟变化的细胞和分子证据。这不仅让我们对产前皮质类固醇治疗的影响有了更深入的了解，还为未来临床决策提供了重要参考。医生们或许可以借助这些研究成果，更精准地判断哪些孕妇适合使用产前皮质类固醇，在什么阶段使用，使用多长时间，从而在保障胎儿健康的同时，最大程度发挥产前皮质类固醇治疗的优势，减少潜在风险，为新生命的健康保驾护航。
