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为解决女性 Fabry 病（FD）治疗的安全性和有效性问题，德国及瑞士多家中心研究人员开展相关研究。结果显示阿加糖酶 β、α 和米加司他治疗安全，疾病进程稳定且疗效无显著差异。推荐科研读者阅读，助力深入了解 FD 治疗。
Fabry 病（FD）是一种 X 连锁遗传性溶酶体贮积病，由于 GLA 基因突变导致 α - 半乳糖苷酶 A（AGAL/GLA）活性缺乏，使得体内主要是球三酰基鞘氨醇（Gb?）在细胞溶酶体中积累。这一积累会引发一系列严重问题，比如增加中风、危及生命的心律失常、心肌梗死以及心脏和肾衰竭的发病风险，最终导致患者预期寿命缩短。
女性 FD 患者是致病 GLA 突变的杂合子，且存在 X 染色体失活现象，这使得她们的临床表现比男性更为多样。有些女性患者可能没有明显症状，有些则症状较轻，而且症状出现的时间通常比男性晚。一旦出现器官表现（如肾脏、心脏或神经系统症状），才会给予针对 FD 的特异性治疗（这与经典男性患者的预防性治疗不同）。但目前关于女性 FD 患者接受特异性治疗效果的纵向观察数据较少，而且对于现有治疗方案（如阿加糖酶 α[0.2mg/kg 体重，静脉注射，每隔一周一次]、阿加糖酶 β[1.0mg/kg 体重，静脉注射，每隔一周一次]、培戈尼加酶 α[1.0mg/kg 体重，静脉注射，每隔一周一次] 和米加司他 [123mg，口服，每隔一天一次]），在疾病进展方面的有效性以及对医疗系统造成的成本差异也有待研究。
为了解决这些问题，德国和瑞士多家中心的研究人员在《Orphanet Journal of Rare Diseases》期刊上发表了题为 “Safety and efficacy of enzyme replacement and chaperone therapy in female Fabry disease patients: a multicenter study” 的论文。该研究得出结论：阿加糖酶 β、阿加糖酶 α 和米加司他治疗女性 FD 患者是安全的；无论选择哪种治疗方案，几乎所有患者的病情在一段时间内都保持稳定；不同治疗组之间在治疗效果上没有明显的临床差异。这一研究为女性 FD 患者的治疗提供了重要的参考依据，有助于医生和患者更科学地选择治疗方案。
在这项研究中，研究人员采用了多种技术方法。他们从德国的明斯特、科隆、汉堡、汉诺威以及瑞士的穆尔海姆和苏黎世的 Fabry 中心，连续招募了 102 名经基因确诊的成年女性 FD 患者。对这些患者进行回顾性分析，在三个时间点（T1 基线、T2 中间、T3 观察结束）收集数据。通过详细的临床检查，包括病史采集，以及心脏、肾脏和神经系统评估等，来获取患者的各项信息。同时，使用特定的方程计算估计肾小球滤过率（eGFR），评估肾功能；通过测定血浆溶酶体 Gb?（lyso - Gb?）水平，来辅助判断疾病情况。对于收集到的数据，运用 Friedman 检验分析组内三次访视间的差异，用 Kruskal - Wallis 检验分析组间连续数据的差异，用卡方检验分析分类数据，用 Fisher 精确检验计算伴随用药的相对风险（RR）。
下面我们来详细看看研究结果。
临床特征分析
研究人员为了评估终末器官损伤以及酶替代疗法（ERT，包括阿加糖酶 α 和阿加糖酶 β 治疗）或伴侣疗法（米加司他治疗）的影响，从 6 个 FD 中心招募了 102 名女性患者，并根据治疗方式将她们分为 5 组。在基线特征方面，新治疗组中，阿加糖酶 α、阿加糖酶 β 和米加司他组患者的症状和表现相似，但新 ERT 治疗患者（阿加糖酶 α 和阿加糖酶 β）基线血浆 lyso - Gb?水平比米加司他组更高。而长期 ERT 治疗组中，阿加糖酶 β 和阿加糖酶 α 治疗的患者在基线时没有显著差异。
安全性和治疗效果评估
在安全性方面，所有治疗方法都表现良好。观察期内没有患者出现严重不良事件，只有少数接受 ERT 治疗的患者因对输注酶过敏，需要使用对乙酰氨基酚、可的松和组胺 2 型受体拮抗剂（H2 阻滞剂）进行预处理，而且在治疗过程中这种预处理用药量还能逐渐减少。
在脑血管事件方面，新阿加糖酶 β 治疗组、新阿加糖酶 α 治疗组和米加司他治疗组在观察期间都有少量脑血管事件发生，长期 ERT 治疗组中只有 1 例阿加糖酶 α 治疗的患者出现事件，且这些事件发生率都在预期范围内，治疗前后也没有显著变化。
对于患者生活质量影响较大的胃肠道（GI）症状和 FD 相关疼痛，研究发现随着时间推移，其发生频率没有显著变化。不过新阿加糖酶 α 和米加司他治疗的患者中，FD 相关疼痛有减少趋势；新阿加糖酶 β 治疗的患者中，GI 症状有减少趋势。
心脏方面，观察期间没有患者出现需要住院治疗的心脏事件。通过分析左心室肥厚（LVH）的标志物 —— 舒张期室间隔厚度（IVSd）发现，所有 5 组患者的 IVSd 在基线和观察结束之间都没有显著变化，而且基线时是否存在 LVH 对 IVSd 的变化也没有影响。肾功能方面，新阿加糖酶 β 和米加司他治疗的患者 eGFR 保持稳定，新阿加糖酶 α 治疗的患者 eGFR 有轻微但显著的下降，同时白蛋白肌酐比值（ACR）略有增加；长期阿加糖酶 β 治疗的患者 eGFR 无显著变化，长期阿加糖酶 α 治疗的患者 eGFR 也有轻微下降，但这些下降都在该年龄段自然 eGFR 下降范围内，所以从临床角度看，患者肾功能可认为是稳定的。在疾病负荷评估上，新阿加糖酶 β 和阿加糖酶 α 治疗的患者血浆 lyso - Gb?水平显著下降，米加司他治疗以及长期阿加糖酶 β 和阿加糖酶 α 治疗的患者血浆 lyso - Gb?水平保持稳定；新阿加糖酶 α 和长期阿加糖酶 α 治疗的患者疾病严重程度评分系统（DS3）和 Mainz 严重程度评分指数（MSSI）评分随时间略有增加。
治疗方案比较
研究人员还对不同治疗方案的疗效进行了比较。结果发现，新治疗的三组患者中，血浆 lyso - Gb?的降低存在显著差异，阿加糖酶 β 组下降最为明显。阿加糖酶 β 和阿加糖酶 α 治疗组在 ACR 随时间的变化上也有轻微但显著的差异，但与米加司他组相比无差异。而在 IVSd、eGFR、DS3 和 MSSI 的变化方面，无论是新治疗组还是长期治疗组，不同治疗组之间都没有差异。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。从安全性上明确了阿加糖酶 β、阿加糖酶 α 和米加司他治疗女性 FD 患者是安全可靠的，让患者和医生对这些治疗方案的安全性有了更充分的信心。在治疗效果方面，虽然不同治疗方案在某些指标上存在差异，但整体上没有临床相关的差异，这意味着在选择治疗方案时，医生和患者可以综合考虑更多因素。比如患者的生活方式，如果是可接受米加司他治疗的突变类型，且患者更倾向于口服给药，那么米加司他可能是个不错的选择；如果是不可接受米加司他治疗的突变类型，在选择 ERT 时，输液时间（阿加糖酶 α 输液时间为 40 分钟，阿加糖酶 β 为 1.5 小时）和治疗成本（在德国，米加司他每年成本为 25.7 万欧元，阿加糖酶 β 每年成本为 33.9 万欧元，阿加糖酶 α 每年成本为 37.2 万欧元）等因素就需要重点考虑。
不过，这项研究也存在一些局限性。受 COVID - 19 疫情影响，有长期随访数据的患者数量有限；采用回顾性研究方法，心脏和脑表现的 MRI 数据受限且未评估；只招募了存活患者，无法得出与 FD 相关的死亡率结论；未评估酶 AGAL 活性和生活质量；长期阿加糖酶 β 治疗组患者数量少，部分结果可能受个体异常值影响等。但这并不影响该研究为女性 FD 患者治疗提供的重要参考价值，未来还需要更多研究来进一步完善对女性 FD 患者治疗的认识。
