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为解决 CAMR 发病机制未完全明确、缺乏有效早期诊断工具和精准治疗靶点的问题，研究人员开展肾移植后 CAMR 的多组学研究。他们发现新生物元素，确定 CHI3L1 为潜在标志物和靶点。该研究对 CAMR 诊疗意义重大，推荐科研读者阅读。
在肾移植领域，慢性抗体介导的排斥反应（CAMR）就像一颗 “定时炸弹”，严重威胁着肾移植患者的长期生存。过去二十年，虽然基于组学技术的众多研究，为定义 CAMR 的临床、免疫和组织学特征做出了不少贡献，但这一病症背后完整的生物学机制却依旧迷雾重重。
肾移植后，CAMR 的发病率在 1 - 10 年内可达 4.6% - 20.2% ，它是导致肾移植长期失败的主要原因之一。许多风险因素与 CAMR 的发生紧密相关，比如 HLA II 类错配（特别是 HLA - DR/DQ）、年轻的受者年龄、T 细胞介导的排斥反应病史，以及对维持免疫抑制药物的依从性差等。
为了深入了解 CAMR 的发病机制，不少研究利用转录组学、蛋白质组学和代谢组学等创新的组学技术，以及生物信息学工具进行探索。这些研究虽然揭示了循环免疫炎症细胞的显著失调，例如发现 I 型干扰素基因的失调、某些免疫细胞数量的变化等，但 CAMR 的分子特征仍不完整，已发现的生物元素也未能应用到临床实践中。而且，单一组学技术就像 “盲人摸象”，只能捕捉生物系统的特定方面，无法全面理解 CAMR 这一复杂病症的分子全貌。所以，寻找新的生物标志物和治疗靶点，实现个性化治疗，成为了肾移植领域亟待解决的重要问题。
在这样的背景下，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了题为 “Integrated proteomic and transcriptomic analysis reveals new potential biomarkers and therapeutic targets for chronic antibody - mediated rejection after kidney transplantation” 的论文。他们通过整合蛋白质组学和转录组学数据，发现了参与 CAMR 发病机制的新的系统生物元素，并确定 CHI3L1 是一种新的潜在生物标志物和 / 或治疗靶点，这一发现为 CAMR 的诊断和治疗提供了新的方向，对推动肾移植领域的个性化医疗具有重要意义。
研究人员在这项研究中用到了几个关键技术方法。他们采用基于质谱的蛋白质组分析技术，对 19 例有临床和组织学证据的 CAMR 患者的血清样本进行检测；同时，对来自独立队列的 10 例 CAMR 患者和 8 例正常肾移植受者（CTR）的外周血单个核细胞（PBMCs）进行转录组分析。数据分析则运用了无监督分层聚类（多维缩放与 k 均值）、Spearman 相关性检验、偏最小二乘法判别分析（PLS - DA） 等统计学方法，还用 ELISA（酶联免疫吸附测定）来验证组学结果。
下面来看看具体的研究结果。
蛋白质组分析
研究人员一共鉴定出 1037 种蛋白质，其中 822 种（79.3%）在两组中都存在。通过 t 检验，他们发现有 18 种蛋白质在 CAMR 和 CTR 患者之间具有高度统计学差异（p < 0.01）。这 18 种蛋白质中，有 5 种（CHI3L1、LYZ、PRSS2、CPQ、IGLV3 - 32）在 CAMR 患者中更丰富，而 13 种（SERPINA5、SERPING1、KNG1、CAMP、VNN1、BTD、WDR1、PON3、AHNAK2、MELTF、CA1、CD44、CUL1）则较少。而且，偏最小二乘法判别分析（PLS - DA）根据变量重要性投影（VIP）得分对蛋白质进行排序，发现通过 k 均值分析可以将 CAMR 和 CTR 分为两个不同的聚类。这表明这些差异蛋白可能在区分 CAMR 和正常肾移植状态中发挥着重要作用。
转录组分析
研究人员重新分析了之前从 10 例经活检证实的 CAMR 患者和 8 例 CTR 患者的 PBMCs 中获得的基因表达微阵列数据。在 41,000 个基因中，有 39 个基因在 CAMR 和 CTR 患者之间存在显著差异表达（p < 0.01）。其中 6 个基因下调，33 个基因上调。这些基因主要可分为信号传导、免疫系统和补体级联三个主要组。有意思的是，在蛋白质组和转录组分析中，只有两种生物元素（CHI3L1 和 SERPING1）都出现了显著失调。
基因本体富集分析
为了弄清楚这些蛋白质的生物学作用，研究人员进行了基因本体（GO）富集分析。他们发现，与 CTR 相比，CAMR 中有 64 个显著富集的 GO 注释术语，主要集中在免疫系统、对刺激的反应和结合这三个方面。进一步探索 CHI3L1 与免疫反应途径的相互作用发现，CHI3L1 参与辅助性 T 细胞 2（Th2）炎症反应，调节炎症细胞凋亡、树突状细胞积累和 M2 巨噬细胞分化，还能通过调节对 C3 和 C5 转化酶的抑制与 CD55 相互作用。这揭示了 CHI3L1 在免疫反应和组织修复过程中的复杂作用机制。
CHI3L1 的 ELISA 检测
为了验证蛋白质组学和转录组学的数据，研究人员通过 ELISA 检测了所有参与者和 19 名健康受试者血清中的 CHI3L1 水平。结果显示，CAMR 患者血清中的 CHI3L1 含量明显高于 CTR 患者和健康受试者（p < 0.0001）。而且，CHI3L1 在区分 CAMR 和 CTR 方面具有良好的辨别能力，其受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）为 0.81。这表明 CHI3L1 很有可能成为诊断 CAMR 的一个重要生物标志物。
研究人员在讨论部分指出，目前 CAMR 的诊断主要依赖传统临床生物标志物（如肌酐、每日蛋白尿和供体特异性抗体）和经皮肾移植活检，但这些方法都存在明显的缺陷。传统生物标志物无法实现早期诊断，往往在移植物损伤不可逆时才发现；肾活检不仅具有侵入性、成本高，还依赖特定技术，不同病理学家的解读也可能存在差异。虽然已经开发了一些潜在的非侵入性生物标志物，如供体来源的无细胞 DNA（dd - cfDNA）和尿液外泌体 mRNA 特征，但它们仍未广泛应用于临床。此外，目前针对 CAMR 的治疗缺乏高质量的循证医学依据，大多是基于专家意见，还没有得到美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的批准。
在这项研究中，研究人员发现的 CHI3L1 和 SERPING1 在 CAMR 中的异常调节具有重要意义。CHI3L1 作为一种在多种炎症性疾病中都有异常表达的蛋白，在肾脏疾病中与组织损伤严重程度相关，此次研究首次揭示了它在肾移植排斥反应中的潜在作用，有可能成为新的生物标志物和治疗靶点。SERPING1 则证实了补体途径在抗体介导的排斥反应中的致病作用，为通过抑制补体途径治疗 CAMR 提供了理论依据。虽然研究存在一些局限性，比如蛋白质组和转录组分析来自不同的患者队列，样本数量也相对较少，但严格的统计分析在一定程度上保证了结果的有效性。
总的来说，这项研究为 CAMR 的发病机制提供了新的见解，发现了新的潜在早期疾病生物标志物和治疗靶点。CHI3L1 和 SERPING1 展现出了在临床实践中的应用潜力，未来若能在更大的患者队列中进行验证，有望实现对 CAMR 高风险患者的早期识别，推动肾移植领域个性化医疗的发展。同时，研究也强调了多学科合作的重要性，生物信息学家和分子生物学家等专业人员的加入，将为肾移植临床研究和决策提供有力支持，助力 “转化医学” 新范式的发展。
