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为解决乳腺癌免疫治疗效果不佳及耐药问题，研究人员开展 USP 在乳腺癌免疫微环境和免疫反应中作用的研究。结果发现靶向 USP 可提升免疫疗法疗效，这为乳腺癌治疗提供新策略，值得科研读者一读。
在全球范围内，乳腺癌就像一个可怕的 “健康杀手”，发病率持续攀升，尤其是在年轻人群中。如今，它已经超过肺癌，成为了最常见的癌症，在 2020 年之后更是稳坐女性恶性疾病的 “头把交椅”，每八例癌症中就可能有一例是乳腺癌。面对这个严峻的挑战，科学家们一直在努力寻找更有效的治疗方法。
传统的乳腺癌治疗手段包括手术、辅助治疗（像放疗、化疗、内分泌治疗）以及综合治疗。不过，近年来，免疫疗法和基因靶向疗法等新型治疗方式崭露头角，给患者带来了新的希望。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的发现，让大家意识到乳腺癌的发展和免疫有着千丝万缕的联系，这也为免疫药物治疗乳腺癌奠定了基础。但免疫疗法也面临着难题，比如乳腺癌免疫原性较弱，单靠免疫疗法往往效果不佳，因此联合治疗就显得尤为重要。
在这样的背景下，研究人员迫切需要探索新的治疗靶点和策略。泛素特异性蛋白酶（USPs）作为去泛素化酶的一个重要亚类，逐渐进入了大家的视野。已有研究发现，超过 40 种 USPs 与肿瘤的发展和治疗密切相关，它们在免疫细胞功能调节、抗原处理、T 细胞发育等方面都发挥着重要作用，还能影响免疫检查点抑制剂的疗效。所以，深入研究 USPs 在乳腺癌免疫微环境和免疫反应中的作用，以及探索 USP 抑制剂与其他药物联合治疗的策略，显得十分必要。
为了回答这些关键问题，研究人员在《Breast Cancer Research and Treatment》期刊上发表了名为 “Ubiquitin - specific proteases in breast cancer immunotherapy: modulators of the immune microenvironment and potential therapeutic targets” 的论文。他们发现，USPs 在乳腺癌免疫微环境和免疫反应中扮演着至关重要的角色，靶向 USPs 有望提高免疫疗法的疗效，克服耐药性，为乳腺癌患者提供更有效的治疗策略。这一研究成果为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，具有重大的意义。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。他们通过查阅大量文献，总结和分析已有的研究成果，梳理出 USPs 在乳腺癌免疫调节中的作用机制；同时，利用细胞实验，观察不同 USP 在免疫细胞和肿瘤细胞中的表达变化，以及对细胞功能的影响；还开展了动物实验，验证 USP 抑制剂与其他药物联合治疗的效果，从而深入探究 USPs 在乳腺癌治疗中的潜在价值。
下面我们来详细看看研究结果：
- 乳腺癌的免疫微环境：乳腺癌的免疫微环境就像是一个复杂的 “战场”，由浸润细胞和它们分泌的活性介质组成。在这个 “战场” 上，T 淋巴细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应，以及 NK 细胞、树突状细胞等介导的非特异性免疫反应，共同组成了对抗肿瘤细胞的防线。不过，这个 “战场” 上也有 “叛徒”，像 M2 巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）、N2 中性粒细胞和调节性 T 细胞（Tregs）等，它们会抑制免疫反应，帮助肿瘤细胞发展。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）被认为与乳腺癌患者的预后和治疗效果有关，其中 CD4?辅助性 T 细胞在抗原呈递过程中起到积极作用。比如，USP12 可以激活 CD4?T 细胞反应，影响免疫微环境，但它具体在乳腺癌免疫微环境中的调控作用还需要进一步研究。
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和 MDSCs：TAMs 主要分为 M1 和 M2 两种类型，M2 巨噬细胞在肿瘤微环境中就像肿瘤细胞的 “帮凶”，它能促进肿瘤的发展，还能释放免疫抑制因子，降低 T 细胞的代谢和功能，促进 Tregs 的聚集。而 M1 巨噬细胞则恰恰相反，它和 CD8?T 细胞能增加肿瘤浸润细胞的数量，增强免疫反应能力。研究发现，外泌体来源的 circ - 0100519 可以通过 USP7/NRF2 轴诱导 M2 巨噬细胞极化，促进乳腺癌的进展。MDSCs 同样对肿瘤的生长和增殖有着重要影响，它会抑制免疫疗法的效果，还能诱导免疫耐受，促进乳腺癌的进展和转移。
- 调节细胞：Tregs 在免疫系统中起着抑制作用，它的积累会影响乳腺癌患者的长期预后，导致免疫逃逸。Tregs 的关键调节分子是叉头框蛋白 P3（Foxp3），它能重塑肿瘤微环境，维持免疫抑制状态。一些 USPs，像 USP7、USP44、USP21 和 USP22 等，会通过调节 Foxp3 的稳定性或表达水平，影响 Tregs 的功能。而 USP1 则会促进 Foxp3 的降解，起到相反的作用。在肿瘤微环境中，TAMs 分泌的趋化因子 CXCL1 会进一步促进 Tregs 的分化和免疫抑制能力，抑制 TAM/CXCL1 的活性可以抑制乳腺癌的免疫逃逸和转移。
- PD - 1 和 PD - L1：PD - 1 和 PD - L1 的结合就像一个 “免疫刹车”，会抑制免疫系统，减少 T 细胞的增殖，增加 Tregs 的数量，帮助肿瘤细胞逃避免疫反应。肿瘤相关巨噬细胞是 PD - L1 的主要来源之一，它分泌的肿瘤坏死因子（TNF - α）和白细胞介素 - 1β（IL - 1β）可以通过激活 NF - κB 信号通路，增加肿瘤细胞中 PD - L1 的表达。一些 USPs，如 USP5 和 USP8，会分别调节 PD - 1 和 PD - L1 的稳定性，影响肿瘤的免疫逃逸。PD - L1 还能促进外周诱导调节性 T 细胞（pTregs）在肿瘤微环境中的扩张，抑制 T 细胞对癌细胞的反应。
- 泛素特异性蛋白酶家族：泛素化是一种可逆的蛋白质翻译后修饰过程，就像是给蛋白质加上了一个 “小标签”，这个过程需要 E1、E2、E3 酶家族的参与，对细胞的各种生理过程至关重要。而去泛素化过程则由去泛素化酶介导，其中 USPs 是最大的去泛素化酶亚类。所有 USPs 都有一个由三个亚结构域组成的 USP 结构域，它们在调节细胞功能方面起着关键作用，一旦失调就可能导致肿瘤的发生和发展。
- 乳腺癌免疫微环境中的泛素特异性蛋白酶
- USP7：USP7 是一种由 1102 个氨基酸残基组成的半胱氨酸蛋白酶，它有多个结构域，参与细胞的生长、免疫反应等重要过程。在乳腺癌免疫微环境中，USP7 可以与 Foxp3 相互作用，使 Foxp3 去泛素化，增加其蛋白数量，从而增强 Tregs 的免疫抑制作用，加速肿瘤生长。外泌体来源的 circ - 0100519 还能通过 USP7/NRF2 轴诱导 M2 巨噬细胞极化，促进乳腺癌的进展。
- USP8：USP8 由多个结构域组成，它能调节 T 细胞受体（TCR）信号复合物，参与免疫过程的调节。不过，USP8 的过表达或功能突变会抑制 CD8?T 细胞的功能，促进肿瘤进展和免疫逃逸。它还能激活 TGF - β/SMAD 信号通路，促进肿瘤细胞的扩散和转移。抑制 USP8 可以减少 CD8?T 细胞的耗竭，恢复抗肿瘤反应。此外，USP8 还能调节 PD - L1 的稳定性，影响肿瘤的免疫逃逸。
- USP12：USP12 是位于染色体 13q12.13 的小分子蛋白，它的手指结构域有独特的 “小手指” 结构，具有较大的结构灵活性。研究表明，USP12 在肿瘤微环境的重编程中起着关键作用，它可以通过调节 B 细胞淋巴瘤 10（BCL10），激活 NF - κB 信号通路，刺激 CD4?T 细胞反应。同时，USP12 还能调节趋化因子的产生，影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的招募。不过，USP12 的作用比较复杂，它的过表达会抑制肿瘤生长，但沉默 USP12 会增加肿瘤细胞中 PD - L1 的表达。此外，USP12 还是单核 MDSCs 的正调节因子，缺乏 USP12 会增强 CD8?T 细胞的反应，减少肿瘤生长。
- USP15：USP15 的催化结构域是典型的 USP 折叠，还有额外的 N 端 DUSP 结构域和泛素样（UBL）结构域。它可以作为 TET2 的去泛素化酶抑制剂，调节 DNA 去甲基化，参与先天免疫和炎症反应。同时，USP15 还能调节肿瘤免疫相关通路，如 TGF - β 信号通路，增强 TGF - β 的活性。不过，USP15 对 T 细胞功能的调节比较复杂，它既能促进 T 细胞激活，也能抑制 T 细胞的活力和细胞因子的产生。在三阴性乳腺癌中，USP15 通过调节 VGLL4，影响 PD - 1 的表达，缺乏 USP15 会导致 IFN - γ 产生的 T 细胞过度激活，增加 PD - L1 和 CXCL12 的表达，促进免疫抑制环境的形成。
- USP21/22：USP21 结构相对简单，由一个 N 端锌指结构域和一个 C 端催化结构域组成，它在三阴性乳腺癌中过度表达，能维持 Foxp3 蛋白的稳定性，影响 Tregs 的功能。USP22 则紧密参与肿瘤发展相关的细胞过程，它可以调节 T 细胞和 B 细胞的发育，影响免疫微环境。USP22 还能通过调节 NFATc2，促进白细胞介素 - 2 的表达，在 T 细胞免疫反应中起正调节作用。此外，USP22 还能影响肿瘤微环境中 MDSCs 的数量，促进 T 细胞和 NK 细胞的浸润。同时，USP22 还参与调节 PD - L1 的表达，通过去泛素化稳定 SPI1 和 CD274（PD - L1），影响肿瘤的免疫逃逸。
- USP44：USP44 基因位于人类染色体 12 上，由 ZnF - UBP 和 USP 结构域组成。它可以与 Foxp3 相互作用，稳定 Foxp3 的表达，调节 Tregs 的功能。而且，USP44 和 USP7 对 Foxp3 的去泛素化有协同作用。虽然目前在乳腺癌中还没有相关报道，但研究推测，USP44 可能通过参与 Hedgehog 信号通路，影响乳腺癌的免疫和发展。
- USP9X：USP9X 位于染色体 Xp11.4，它的催化结构域可以处理和切割不同连接方式的多聚泛素链，帮助蛋白质发挥各种细胞功能。在免疫反应中，USP9X 可以增强 TCR 依赖的磷酸化，促进 ZAP70 去泛素化，启动 T 细胞激活。同时，它还能调节 PKCβ 激酶活性，影响 NF - κB 信号通路，进而影响 T 淋巴细胞的激活。在三阴性乳腺癌中，USP9X 还与 Notch 通路有关，敲低 USP9X 可以减少促炎细胞因子的分泌，抑制肿瘤生长，调节免疫反应。此外，USP9X 对 T 和 B 淋巴细胞的抗原受体信号传导过程也很重要，对调节免疫记忆有重要作用。
- 免疫疗法在乳腺癌中的应用和前景：目前，癌症免疫疗法的主要策略包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。免疫检查点抑制剂是乳腺癌免疫疗法的关键探索领域，但由于乳腺癌免疫原性弱，单药治疗效果不佳，联合治疗势在必行。研究发现，一些 USP 抑制剂在治疗乳腺癌方面有效果，与免疫检查点抑制剂联合使用时能发挥协同作用。比如，USP1 抑制剂可以抑制三阴性乳腺癌肿瘤的生长和脑转移，USP7 抑制剂可以诱导乳腺癌细胞凋亡，USP14 抑制剂与维生素 C 或抗 PD - L1 抗体联合使用，对三阴性乳腺癌的治疗有协同效果。不过，目前的研究也存在一些局限性，比如对 USPs 的研究主要集中在少数几种，很多研究还处于临床前阶段，对 USPs 影响免疫微环境的精确机制还不完全清楚。未来的研究需要进一步阐明 USPs 调节免疫反应和肿瘤生物学的具体途径，以及它们与肿瘤微环境中各种免疫细胞的相互作用。
总的来说，这项研究详细阐述了 USPs 在乳腺癌免疫微环境和免疫反应中的重要作用。USPs 就像一把 “双刃剑”，一方面，它们参与免疫细胞功能的调节，影响抗原处理、T 细胞发育和免疫细胞分化等过程，对维持正常的免疫功能至关重要；另一方面，它们的异常表达又与免疫逃逸和治疗耐药相关，成为肿瘤进展的 “帮凶” 和治疗的 “绊脚石” 。研究人员发现，通过靶向 USPs，有望提高免疫疗法的疗效，克服耐药性。这为乳腺癌的治疗提供了新的方向，在精准医学时代，将 USP 抑制剂与传统和新型治疗药物联合使用，或许能改善患者的治疗效果，为乳腺癌患者带来新的希望。不过，目前的研究还存在一些不足，未来需要更多的研究来深入探索 USPs 的作用机制，开展更多的临床试验，将这些研究成果转化为实际的临床应用，真正造福乳腺癌患者。
