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为解决辐射生物学中除 DNA 外细胞辐射损伤机制不明等问题，研究人员开展辐射与 lamin A 关系的研究。结果发现辐射氧化 lamin A 影响细胞辐射反应。该研究为放疗和 laminopathy 研究提供新视角，值得科研人员一读。
辐射与核纤层蛋白的奇妙 “纠葛”：探索辐射生物学的新视角
在浩瀚宇宙中，宇航员勇敢地探索未知，可他们面临着一个隐藏的危险 —— 电离辐射。与此同时，在医院里，癌症患者接受放疗时也会接触到电离辐射。高剂量的电离辐射会引发急性放射病，而低剂量的辐射则可能导致肿瘤或非肿瘤等各种健康问题。这就像是一把双刃剑，给人类健康带来了极大挑战。
目前，在辐射生物学领域，虽然我们知道 DNA 双链断裂（DSB）及其修复是辐射生物学研究的重点，比如 ATM 蛋白在其中起着关键作用，但除了 DNA 之外，直接受到辐射损伤的细胞参与者却并不明确。而且不同人对辐射的反应差异很大，像患有共济失调毛细血管扩张症（由ATM基因突变引起）、李 - 佛美尼综合征（TP53基因突变）或科凯恩综合征（ERCC6/8基因突变）的患者，他们对辐射的敏感性和易感性就各不相同。另外，辐射引发的非肿瘤效应似乎毫无关联，涉及心血管风险、白内障、神经系统变化等多个方面，而且这些症状和早衰症患者的表型有惊人的相似之处，这背后的原因又是什么呢？这些问题就像一团团迷雾，笼罩着辐射生物学的研究领域，亟待科学家们去揭开谜底。
为了深入探究这些问题，研究人员在《Molecular & Cellular Proteomics》期刊上发表了名为 “Radiation-induced laminopathy: A novel mechanism linking radiation exposure to cellular responses” 的论文。研究发现，辐射可能会氧化核纤层蛋白 A（lamin A）的 C 端，导致其功能受损，进而影响细胞对辐射的反应。这一发现为理解辐射生物学机制提供了新的视角，对放疗和早衰症等相关研究都具有重要意义。
在这项研究中，研究人员主要采用了多种技术方法。他们通过筛选已知的放射防护剂数据库，来确定 lamin A 上可能受辐射损伤的位点；利用结构建模技术，包括 AlphaFold 预测模型，对 lamin A 的结构进行分析，探究其在辐射影响下的结构变化；同时还整合了大量已有的研究数据，如不同细胞类型中 lamin A 和 B 型核纤层蛋白的表达水平等信息，从多方面深入研究辐射与核纤层蛋白之间的关系。
下面我们来详细看看研究结果：
1. 核纤层蛋白 A 的分子 “辐射损伤”
研究人员从可能的辐射损伤模式和放射防护剂入手，发现 lamin A 的 C 端有三个高度保守的半胱氨酸残基（C522、C588 和 C591）。这三个小家伙可不得了，它们就像 lamin A 的 “小卫士”，在正常情况下，通过形成二硫键与其他物质相互作用，对维持 lamin A 的功能起着重要作用。但辐射就像个 “捣蛋鬼”，会氧化这些半胱氨酸残基。低水平的活性氧（ROS）可能会促进二硫键的形成，增强 lamin A 的活性；而高水平的 ROS 则会使半胱氨酸过度氧化，变成磺酸形式，导致 lamin A 失去功能，就像小卫士被打败了一样。这些氧化后的 lamin A 会在细胞核周围积累，使细胞核的结构发生变化，出现类似早衰症的异常形态。研究人员还通过对不同物种 lamin A 的序列分析和结构建模，发现蒙古沙鼠（最具放射抗性的脊椎动物）的 lamin A 中，与 C522 对应的位点发生了突变，这进一步支持了辐射损伤 lamin A 的观点。
2. 积累的核纤层蛋白 A 减缓 ATM 核穿梭
当 lamin A 的半胱氨酸残基受损后，会带来一系列连锁反应。首先，lamin A 与 DNA 的结合能力可能会丧失，而且它在细胞核质中的分布也会发生改变。这会对 ATM 蛋白的核穿梭产生影响，因为 lamin A 不仅能稳定核膜，还与核孔复合体（NPC）的位置有关。正常情况下，lamin A 会形成一些没有 NPC 的区域，称为 “无孔岛” ，而 ATM 穿梭到细胞核需要通过核孔。当氧化的 lamin A 在核膜积累时，就可能阻碍 ATM 的核穿梭。这一发现可以补充现有的 RIANS 模型，帮助我们更好地理解不同个体对辐射敏感性差异的原因。以前对于 RIANS 模型中 II 组个体（5 - 20%）ATM 核穿梭延迟的解释并不完善，现在看来，积累的氧化 lamin A 可能是一个重要因素。
3. 核纤层蛋白 A 含量高的细胞易发生微核破裂和衰老
在正常细胞中，lamin A 的含量与组织的硬度有关，它能防止细胞核破裂。但在受到辐射后，情况就变得复杂起来。辐射会导致细胞产生微核，这些微核大多被 lamin A 包围，而且微核中的 lamin B1 含量低、核孔少。在辐射产生的氧化环境中，lamin A 很容易受损，受损的 lamin A 会使微核更容易破裂。微核破裂后会释放出内源性 DNA，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症反应，还可能导致细胞衰老。同时，辐射产生的 ROS 还可能激活细胞凋亡的 caspase 级联反应。研究人员发现，ROS 的含量会影响细胞对辐射的反应：高 ROS 水平会导致细胞发生急性致死反应，引发细胞凋亡（即放射敏感性）；而低 ROS 水平则会导致细胞出现亚致死激活，产生微核、炎症和衰老等现象，最终可能导致基因组不稳定（即放射退行性变→放射易感性）。而且，不同细胞类型中 lamin A 的含量与它们对辐射的耐受性有关，lamin A 含量高的细胞似乎更能抵抗辐射，但也更容易出现微核相关的问题，最终可能走向放射退行性变；而 lamin A 含量低的细胞则对辐射更敏感，容易发生凋亡。
4. 核纤层蛋白 B1 含量高的细胞可补偿向随机反应
细胞在避免急性放射敏感性后，可能会进入衰老状态或继续增殖。在这个过程中，lamin B1 起着重要作用。与 lamin A 不同，B 型核纤层蛋白能使核膜更具可塑性。研究发现，lamin B1 可以补偿突变 lamin A 导致的核异常，还能激活氧化应激反应。在一些情况下，如共济失调毛细血管扩张症患者和慢性肾病患者中，会出现 ATM 非依赖性的 lamin B1 上调，最终导致细胞衰老。但在正常情况下，高表达的 lamin B1 与细胞增殖有关，几乎所有癌细胞系中 lamin B1 的表达都高于正常水平。这表明，lamin B1 就像站在细胞命运的十字路口，它的上调可以帮助细胞更好地应对 ROS，避免进入衰老状态，继续留在细胞周期中，但这也会使细胞基因组不稳定，增加患癌风险。所以在辐射后的细胞中，如果 lamin A 受损而 lamin B1 上调，细胞可能会朝着癌症的方向发展，这就能解释为什么辐射会导致癌症发生的风险增加。
5. 分裂细胞的放射敏感性与暴露的核纤层蛋白有关
在细胞分裂过程中，核纤层蛋白的磷酸化对有丝分裂的进行至关重要。lamin A 有多个磷酸化位点，在有丝分裂时，它会被 Cdk1 磷酸化，使细胞核解体；有丝分裂结束后，这些位点去磷酸化，细胞核重新组装。研究发现，lamin A 含有 SQ/TQ 基序，这是 ATM 和 ATR 的优先磷酸化位点，说明 lamin A 与辐射反应密切相关。而且，受损的 lamin A 可能会影响核膜的正常解体和重新组装，进而影响细胞周期。研究人员推测，快速分裂的组织对辐射高度敏感，除了因为 DNA 复制会积累错误外，还因为在细胞周期的 G?/M 期和 M 期，lamin A 会暴露出来，此时它更容易受到辐射损伤。这一发现为理解放疗中癌细胞对辐射敏感的机制提供了新的思路，也让我们对细胞周期与辐射敏感性的关系有了更深入的认识。
综合研究结果和讨论，这项研究意义重大。它揭示了辐射对 lamin A 的氧化损伤机制，发现 lamin A 和 lamin B1 在细胞对辐射的反应中起着关键作用。这些发现为辐射生物学领域开辟了新的研究方向，让我们对辐射如何影响细胞有了更深入的理解。从实际应用来看，它有助于开发更有效的放疗策略，提高放疗效果，减少对正常组织的损伤；同时也为早衰症等与 lamin 相关疾病的研究提供了新的线索，或许未来可以基于这些发现找到新的治疗方法。此外，研究还强调了对辐射敏感性等概念进行标准化定义和测量的重要性，这将有助于更准确地评估辐射对人体的影响，为保护宇航员、放疗患者等高危人群的健康提供科学依据。总之，这项研究就像一把钥匙，为我们打开了一扇探索辐射生物学奥秘的新大门，相信在未来，会有更多的研究沿着这个方向展开，为人类健康带来更多的福祉。
