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为解决 OLZ/SAM 安全性不明的问题，研究人员开展 OLZ/SAM 不良事件的研究，发现其与药物戒断综合征显著相关，且相关 AEs 集中于神经系统。该研究为临床用药提供参考，强烈推荐科研读者阅读。
在精神疾病治疗领域，奥氮平（OLZ）可是个 “风云人物”。它是全球常用的第二代抗精神病药物（SGA），在长期研究中，相比其他一线 SGA，它的停药率较低，这让不少医生和患者对它寄予厚望。但奥氮平也有个 “致命弱点”，那就是会导致体重增加，还会引发一系列代谢方面的不良反应。这可愁坏了大家，在美国，从 2005 年到 2014 年，因为这个副作用，它的使用量不断下降，2010 年甚至被精神分裂症患者结局研究小组（PORT）“降职” 为二线 SGA。在欧洲、亚洲和南美洲的一些国家，像丹麦、土耳其，也出现了类似的情况。不过，中国是个例外，根据一项全国性调查，奥氮平的处方量在 SGA 中依旧稳居第二。
为了克服奥氮平的这个缺点，科学家们想到了一个办法，把它和一种叫沙米朵班（SAM）的新型阿片受体拮抗剂组合在一起。沙米朵班可不是一般的药物，临床前研究发现，阿片系统在调节食物奖励、进食行为和新陈代谢方面起着关键作用，而沙米朵班能通过作用于阿片受体来调节这些过程。奥氮平与沙米朵班的组合药物，就是希望能在发挥奥氮平抗精神病功效的同时，减轻体重增加和相关代谢异常的问题。一些研究也确实证明了这个组合的 “潜力”，比如一项为期 4 周的 3 期研究显示，与安慰剂相比，OLZ/SAM 显著改善了整体阳性和阴性症状量表（PANSS）和临床总体印象 - 严重程度量表（CGI - S）评分，而且和单独使用奥氮平相比，体重增加也减少了。还有系统评价和临床试验的循证分析表明，OLZ/SAM 和奥氮平疗效相当，但在体重增加方面耐受性更好。
不过，这个组合药物也不是十全十美的。虽然之前的研究发现它可能有嗜睡、味觉改变等不良反应，但对于其他潜在的副作用，大家了解得还很少。而且，因为 OLZ/SAM 会和阿片受体相互作用，医生们很担心它会带来阿片受体相关的问题，比如药物依赖、戒断症状等。再加上 2021 年 5 月美国食品药品监督管理局（FDA）才批准 OLZ/SAM 用于治疗成人精神分裂症和双相 I 型障碍，对于这个组合药物的安全性，我们的认识还远远不够。所以，全面评估 OLZ/SAM 的安全性就变得非常重要，这不仅关系到患者的健康，也影响着临床治疗方案的选择。
为了弄清楚这些问题，研究人员在《BMC Pharmacology and Toxicology》期刊上发表了一篇名为 “Adverse events associated with olanzapine/samidorphan: a pharmacovigilance study based on the FDA Adverse Event Reporting System” 的论文。研究发现，OLZ/SAM 与药物戒断综合征存在关联，而且和奥氮平相比，它出现药物戒断综合征的风险可能更高。这一结论给临床医生们提了个醒，在考虑用 OLZ/SAM 替代奥氮平治疗患者时，一定要谨慎，同时也说明 OLZ/SAM 的长期安全性需要持续关注。这对于保障患者用药安全、优化精神疾病治疗方案有着重要意义。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键技术方法。他们的数据来自 OpenVigil 网站，这是一个基于 FDA 不良事件报告系统（FAERS）的开放在线分析平台。研究人员从这个平台下载了 2023 年 1 月 1 日到 2024 年 6 月 30 日所有与 “olanzapine/samidorphan” 和 “olanzapine” 相关的报告。然后，他们按照一定的标准对数据进行筛选，比如只保留患者年龄大于 18 岁，且 role_code 被列为主要怀疑（PS）或次要怀疑（SS）的报告。在统计分析时，他们计算了相对比值比（ROR）和 95% 置信区间（CI）来评估病例和非病例之间的差异比例，还用逐步回归分析来研究 OLZ/SAM 与特定不良事件之间的关联。
下面我们来看看具体的研究结果。
报告特征
研究一共纳入了 86 例与 OLZ/SAM 相关的报告和 4678 例与奥氮平相关的报告。在这些报告中，18 - 65 岁的人群占了大多数，整体比例达到 81.8%，OLZ/SAM 报告中这一年龄段的比例更是高达 98.8%，奥氮平报告中为 81.6%。有趣的是，OLZ/SAM 报告中女性患者的比例比男性高，达到 64.3%，而奥氮平报告中女性比例只有 43.4%。从报告来源国家看，与奥氮平相关的报告主要来自美国、加拿大和法国，而 OLZ/SAM 因为只在美国上市，98.9% 的报告都来自美国，只有一份报告缺失地区信息。两种药物最常见的适应症都是双相障碍和精神分裂症，不过，虽然 OLZ/SAM 只被 FDA 批准用于这两种疾病的治疗，但还是出现了 12 例超说明书用药的报告。
OLZ/SAM 相关不良事件
在 86 份报告中，研究人员发现了 19 种不良事件，每种不良事件至少有 3 例报告。其中，超说明书用药和药物戒断综合征的报告次数都超过了 10 例。其他常见的不良事件还有与禁忌产品相关的问题、体重增加、镇静、药物无效等。嗜睡、昏睡、多汗、药物筛查假阳性结果这几种不良事件，都各有 4 例报告。此外，还有体重减轻、恶心、肌肉痉挛、食欲增加、嗜睡、构音障碍、头晕、血糖升高等不良事件，甚至还有 3 例报告出现攻击性增加的情况。通过分析，研究人员还发现，在比例失衡分析中，有 15 种不良事件呈现出阳性信号，其中肌肉痉挛在 OLZ/SAM 中是阳性信号，但在奥氮平中却没有。进一步将这些不良事件分类后发现，“神经系统疾病” 是报告频率最高的系统器官类别，里面包含了镇静、昏睡、嗜睡、头晕、构音障碍等与神经系统相关的不良事件。
OLZ/SAM 与药物戒断综合征的关系
为了更深入了解药物戒断综合征这个不良事件是否和 OLZ/SAM 有关，研究人员进行了一项包含所有 OLZ/SAM 和奥氮平报告（共 4764 份）的横断面分析。结果显示，不管有没有调整性别、年龄、适应症、报告国家这些协变量，OLZ/SAM 和药物戒断综合征之间都存在显著关联。这意味着，OLZ/SAM 和药物戒断综合征脱不了干系，而且和奥氮平相比，它出现药物戒断综合征的比例更高。
在讨论部分，研究人员对这些结果进行了更深入的思考。他们发现，OLZ/SAM 相关的不良事件主要集中在神经系统疾病上，但很难说这些神经系统的不良反应是奥氮平还是沙米朵班导致的。因为奥氮平本身就可能引起嗜睡等副作用，而沙米朵班作为阿片受体抑制剂，它对 κ - 受体的激活也可能产生镇静作用，所以还需要进一步研究两者在神经系统不良事件风险上的差异。对于药物戒断综合征，虽然研究发现 OLZ/SAM 的报告比例更高，但由于研究本身的限制，研究人员没办法知道这些戒断综合征具体有哪些表现，也不清楚它们的严重程度。另外，研究还发现 OLZ/SAM 和肌肉痉挛有关，虽然可能是药物诱导的锥体外系反应，但也不能排除是阿片戒断的一种表现，而且因为研究没有纳入患者其他常用药物的信息，也没办法确定患者是否同时使用了其他阿片类物质，这也是研究的一个局限性。
虽然研究有一些不足之处，但它也有重要的发现。比如，研究没有发现 OLZ/SAM 和心血管不良事件之间存在关联，这和之前一些研究认为奥氮平可能存在心血管毒性的结果不同。有假设认为，沙米朵班或许能减轻肥胖和代谢异常这些可能导致心血管事件的因素。总的来说，这项研究为研究人员和临床医生提供了更多关于 OLZ/SAM 安全性的参考信息。它提醒临床医生，在给患者使用 OLZ/SAM 时，要特别关注药物戒断综合征的问题，同时也为后续进一步研究 OLZ/SAM 的安全性指明了方向，对于保障患者用药安全和优化精神疾病治疗具有重要意义。
