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为探究之前发现的 6 种糖尿病相关聚类能否推广至老年人，以及亚临床炎症与聚类的关系，德国研究人员开展相关研究。结果发现聚类在 T2D 风险等方面存在差异，炎症负荷影响较小。该研究对糖尿病防治意义重大，推荐阅读。
在糖尿病的研究领域，一直存在着诸多谜题等待科学家们去解开。我们都知道，糖尿病可不是一种简单的 “一刀切” 的疾病，它有着复杂的异质性。以前，科学家们为了搞清楚糖尿病的亚型，提出了不少新的分类方法。像除了严重自身免疫性糖尿病（SAID，主要反映 1 型糖尿病 T1D ）外，还确定了 4 种反映 2 型糖尿病（T2D）的亚型，分别是严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关型糖尿病（MOD）和轻度年龄相关型糖尿病（MARD）。这些亚型在临床特征和疾病进展方面都各有特点。
而且，有研究发现，在糖尿病确诊之前，比如在糖尿病前期或者在患 T2D 风险较高的老年人中，这种异质性可能就已经存在了。最近，又有研究描述了在糖尿病诊断前的 6 种新的亚表型 / 聚类，它们在临床和代谢特征以及糖尿病相关并发症的风险方面都有所不同。但是呢，这些聚类是从中年人中得出来的，对于年龄更大、心脏代谢风险更高的老年人群体来说，这些聚类是否同样适用，还是个未知数。同时，虽然之前发现这些聚类在循环高敏 C 反应蛋白（hsCRP）水平上有差异，但是还没有基于多种生物标志物对不同聚类中的亚临床炎症进行更全面的评估，而这对于解释疾病进展的差异可能很关键。
为了攻克这些难题，来自德国的研究人员在《Cardiovascular Diabetology》期刊上发表了一篇名为 “Phenotype - based clustering in older adults without type 2 diabetes: replication and associations with cardiometabolic risk, (pre) diabetes - related complications and subclinical inflammation” 的论文。他们的研究得出了不少重要结论，不仅在老年人群中复制了之前发现的 6 种聚类，还发现这些聚类在 T2D 风险、糖尿病相关并发症的患病率和发病率以及亚临床炎症方面都存在差异，而且炎症负荷对聚类间并发症差异的影响较小。这一研究对于深入了解糖尿病的发病机制和防治具有重要意义。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是聚类分析，他们根据年龄、BMI、腰围等多个变量，把参与者分配到之前定义的 6 个聚类中。然后，通过测量多项人体测量和代谢变量来评估参与者的身体状况。接着，利用主成分分析（PCA）的方法，从 73 种亚临床炎症生物标志物中得出 “炎症负荷” 分数，以此来评估亚临床炎症。最后，运用逻辑回归和 Cox 回归等统计分析方法，研究聚类与糖尿病、糖尿病相关并发症以及死亡率之间的关系。
下面我们来详细看看研究结果。
基线样本特征
研究人员在 KORA 研究的老年非 T2D 人群中成功复制出 6 个聚类。这些聚类之间，除了年龄之外，其他聚类变量都有显著差异。比如，肥胖指数在聚类 4、5 和 6 中比在聚类 1、2 和 3 中更高；血糖水平在聚类 3、5 和 6 中最高，而且这几个聚类的胰岛素敏感性也是最低的；胰岛素分泌在聚类 2、3 和 4 中最少；脂质水平方面，聚类 5 最不理想，甘油三酯高、HDL 胆固醇低，并且这个聚类中高血压患者的比例也是最高的。从葡萄糖耐量状态来看，聚类 1、2 和 4 中糖耐量正常（NGT）的人最多，而聚类 3、5 和 6 中糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损 / 糖耐量受损（IFG/IGT）的人最多。通过雷达图还能看出，聚类 1 和 2 的心脏代谢风险因素分布最有利，而聚类 5 和 6 最不利。
T2D 的发病率
不同聚类中 T2D 的发病率差异显著。以聚类 2 为参照，聚类 3、4、5 和 6 在调整年龄和性别后，T2D 发病率更高。在进一步调整 BMI 后，除了一个关联外，其他关联大多仍然显著。这表明这些聚类在预测 T2D 发病风险方面有明显差异。
聚类中（糖尿病前期 / 糖尿病）相关并发症的患病率
聚类间慢性肾脏病（CKD）、远端感觉运动多神经病变（DSPN）和心血管疾病（CVD）的患病率都有显著差异。与聚类 2 相比，聚类 3、4、5 和 6 的 CKD 患病率更高，调整年龄、性别和 BMI 后差异仍显著；DSPN 患病率在各聚类间与聚类 2 相比虽无显著差异，但其他聚类的患病率比聚类 1 高 2 - 4 倍；CVD 患病率在聚类 1、3 和 6 中最高，调整年龄和性别后差异显著，聚类 3 和 2 的差异在调整 BMI 后仍显著。
聚类中（糖尿病前期 / 糖尿病）相关并发症的发病率和全因死亡率
CKD 的发病率在聚类间有显著差异，聚类 1 的 CKD 发病率更高；DSPN 发病率在聚类间差异不显著，但聚类 5 的 DSPN 发病率较高。在 CVD 发病率和全因死亡率方面，聚类间差异较小。虽然聚类 3 的 CVD 发病率比聚类 2 高，但调整多重检验或 BMI 后差异不显著，全因死亡率在聚类间也没有显著差异。
聚类间炎症负荷的比较
研究发现聚类 5 的炎症负荷最高，聚类 2 最低。聚类 5 与其他所有聚类相比，在调整年龄、性别和 BMI 后，炎症负荷仍显著更高；聚类 2 在调整年龄和性别后，炎症负荷比其他聚类低，但调整 BMI 后差异不显著。调整炎症负荷后，CKD 患病率的差异有所减弱，对 DSPN 和 CVD 患病率差异影响较小，对 T2D、CKD、CVD 和全因死亡率的发病率差异影响也不大。
聚类间亚临床炎症生物标志物的比较
单独分析炎症生物标志物时发现，聚类 2 和聚类 5 与其他聚类相比，生物标志物水平差异最多。聚类 2 有 31 种生物标志物与其他聚类有差异，其中 29 种比其他聚类低；聚类 5 有 23 种生物标志物与其他聚类有差异，其中 21 种比其他聚类高。调整年龄和性别后结果变化不大，进一步调整 BMI 后，聚类 2 和聚类 5 的生物标志物差异数量分别减少到 5 种和 10 种。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次在老年人群中复制了之前基于表型的聚类，这意味着这种聚类方法在不同年龄段人群中可能都有一定的适用性。研究发现聚类在 T2D 风险方面的差异很明显，但在预测糖尿病相关并发症和死亡率方面效果相对较弱。在亚临床炎症方面，聚类 5 的高炎症负荷与其临床特征和高并发症风险相符，不过聚类 3 和 6 虽然 T2D 和并发症风险高，但炎症负荷却不高，这提示不同聚类的高风险表型可能有不同的潜在机制。而且，研究中使用的多标记蛋白质组学面板，为深入了解亚临床炎症在不同聚类中的差异提供了新视角。总的来说，这项研究为糖尿病的研究开辟了新的方向，尤其是对于聚类 5 中炎症负荷高且并发症负担重的人群，未来或许可以针对他们的高炎症状态进行早期预防，这对于降低糖尿病及其并发症的危害具有重要的指导意义。
