连翘酯苷 B 靶向 CSTF2 激活抗肿瘤免疫：为胰腺癌免疫治疗开辟新径

为探究 APA 在调节抗肿瘤免疫反应中的作用，研究人员开展了胰腺导管腺癌（PDAC）中CSTF2基因的研究。结果发现CSTF2抑制抗肿瘤免疫，连翘酯苷 B 可激活免疫。该研究为 PDAC 的 ICB 治疗提供新靶点，值得一读。

　　

摘要

可变剪切和多聚腺苷酸化（APA）在癌症生物学领域受到越来越多的关注，然而其在调节抗肿瘤免疫反应中的作用在很大程度上仍未得到充分研究。在此，我们发现切割刺激因子 2（CSTF2），一种与 APA 相关的基因，是胰腺导管腺癌（PDAC）中抗肿瘤免疫的关键抑制因子。CSTF2 通过抑制 TCRαβ?CD4?CD8?NK1.1?天然 αβ T（iαβT）细胞的浸润和细胞毒性免疫细胞募集功能来促进肿瘤发展。从机制上讲，CSTF2 通过促进多聚腺苷酸聚合酶 α（PAPα）与CXCL10 RNA 的 3' 非翻译区结合，减少 CXCL10 的表达，导致多聚腺苷酸尾缩短和 RNA 稳定性受损。此外，我们发现连翘酯苷 B，一种靶向 CSTF2 的 RNA 识别基序的选择性抑制剂，能够有效激活抗肿瘤免疫，并克服对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药性。总之，我们的研究结果揭示了 CSTF2 是使 PDAC 对 ICB 疗法敏感的有前景的治疗靶点。