揭秘 LONP1：开启前列腺癌代谢 “暗门”，解锁潜在治疗新靶点

为探究 LONP1 在前列腺癌（PCa）中的作用及机制，研究人员开展相关研究。结果发现 LONP1 促进 PCa 进展，且与代谢重编程有关。该研究为 PCa 治疗提供新靶点，极具科研价值，推荐一读。

　　

在医学领域，前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）就像一个 “潜伏的杀手”，严重威胁着男性的健康。它是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大原因 。在中国，随着人口老龄化的加速，前列腺癌的发病率和死亡率也在不断上升，给医疗系统带来了沉重的负担。

前列腺这个小小的器官，有着独特的代谢特点。正常的前列腺上皮细胞会通过主动运输积累高浓度的锌，这就像给细胞内部的 “能量工厂”—— 线粒体的某些活动踩了刹车，抑制了 aconitase（乌头酸酶）的活性和三羧酸循环（TCA cycle）的通量，最终促进了柠檬酸盐的积累，这可是前列腺分泌物的重要成分。所以，正常的前列腺细胞能量代谢比较低。但当癌细胞出现，情况就大不一样了。癌细胞的生长需要大量的能量，于是它们开启了能量代谢的 “重新编程”，细胞内的锌浓度降低，aconitase 活性恢复，TCA 循环重新启动。而且，在前列腺癌的晚期，癌细胞还特别喜欢通过有氧糖酵解（aerobic glycolysis）来获取能量，同时抑制线粒体呼吸。这种代谢的灵活性让癌细胞在肿瘤微环境中如鱼得水，可科学家们对这背后的分子机制却知之甚少。

线粒体 ATP 依赖的 Lon 蛋白酶 1（LONP1）是线粒体中的 “质量控制大师”，它在维持线粒体蛋白质稳态、调节线粒体的各种生物学功能方面发挥着关键作用。它就像一个勤劳的 “清洁工”，能降解错误折叠、聚集或受损的蛋白质，还能作为分子伴侣帮助其他蛋白质正确组装，甚至参与维持线粒体 DNA 的完整性和调节基因表达。这么重要的 “角色”，一旦出了问题，身体也会跟着遭殃。小鼠体内如果完全缺失 Lonp1 基因，胚胎就会早早死亡；人类的 LONP1 基因突变则会引发复杂的多系统发育障碍。在肿瘤领域，LONP1 的异常也和多种肿瘤的发生发展有关。然而，LONP1 在前列腺癌中的具体作用和调控机制，却像是一团迷雾，亟待科学家们去揭开。

为了搞清楚这些问题，研究人员在《Cell Death and Disease》期刊上发表了题为 “LONP1 promotes prostate cancer progression by modulating metabolic reprogramming via targeting MPC1” 的论文。他们发现，LONP1 在前列腺癌患者中异常高表达，并且和不良的临床病理特征以及较差的预后密切相关。而且，LONP1 就像一个 “帮凶”，通过调节代谢重编程，促进了癌细胞的增殖、侵袭和转移。这一发现为前列腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，就像在黑暗中找到了一丝曙光，给攻克前列腺癌带来了新的希望。

研究人员在这项研究中使用了多种技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种前列腺癌细胞系和正常前列腺上皮细胞系，通过转染技术改变细胞中 LONP1 的表达水平。然后运用 RNA 提取、逆转录和定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）技术，来检测相关基因的表达变化；用蛋白质免疫印迹（Western blot）和免疫沉淀（Immunoprecipitation）技术分析蛋白质的表达和相互作用情况。在动物实验中，他们构建了多种基因工程小鼠模型，如 Lonp1 敲入小鼠和 Pten 基因敲除小鼠等，还建立了皮下移植瘤和肺转移瘤模型，以此来观察 LONP1 在体内对前列腺癌发展的影响。另外，他们还运用了转录组测序和蛋白质组测序技术，从基因和蛋白质层面深入探究 LONP1 影响前列腺癌的分子机制。

下面来详细看看研究结果：

• LONP1 异常上调与前列腺癌患者不良临床结局相关：研究人员分析了前列腺癌转录组测序数据集，发现 LONP1 在前列腺癌组织中的表达比正常组织高很多，而且它的表达还和疾病进展有关，高 Gleason 评分（用于评估前列腺癌恶性程度的指标）的肿瘤中 LONP1 转录水平更高。生存曲线显示，LONP1 高表达的患者生存可能性更低。他们还通过免疫组化分析了 102 例前列腺癌患者的组织样本，进一步证实了 LONP1 表达和病理分期、Gleason 评分的显著关联。这就像是发现了一个危险信号，LONP1 的高表达似乎在预示着前列腺癌患者更糟糕的病情。
• LONP1 促进前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭：为了研究 LONP1 在前列腺癌进展中的作用，研究人员构建了 LONP1 敲低和过表达的细胞模型。通过一系列实验，如 CCK-8 实验检测细胞增殖能力、Transwell 实验检测细胞迁移和侵袭能力等，发现敲低 LONP1 会抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达 LONP1 则会起到相反的作用。在小鼠体内实验中，敲低 LONP1 也显著抑制了肿瘤的生长。这表明 LONP1 就像是癌细胞的 “助推器”，让癌细胞变得更加活跃，加速了肿瘤的发展。
• LONP1 调节前列腺癌细胞从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢转换：鉴于 LONP1 位于线粒体基质，研究人员猜测它可能和前列腺癌细胞的代谢有关。于是他们对 LONP1 敲低和过表达的细胞进行了 RNA 测序，发现差异表达基因和生物氧化、代谢过程密切相关。通过检测细胞外乳酸水平、ATP 生成速率，以及进行 Agilent Seahorse XF 实验测量细胞外酸化率（ECAR）和氧消耗率（OCR），结果表明 LONP1 促进了代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解的转换，这种转换可能增强了肿瘤细胞的恶性生物学行为。这就好比癌细胞找到了一种更适合自己 “生存” 的能量获取方式，而 LONP1 在这个过程中起到了关键的引导作用。
• LONP1 影响前列腺癌细胞线粒体结构和线粒体丙酮酸载体 1 的表达：研究人员用透射电子显微镜观察发现，敲低 LONP1 会让 PC3 细胞的线粒体直径增大、数量增多，还出现空泡和膜结构破坏，而 DU145 细胞过表达 LONP1 时线粒体结构基本正常。同时，他们发现 LONP1 的表达变化对糖酵解和 TCA 循环中的大多数关键酶表达没有明显影响，但会显著影响线粒体丙酮酸载体 1（MPC1）的表达。进一步研究证实，LONP1 和 MPC1 之间存在相互作用，LONP1 可能通过稳定且特异性地与 MPC1 结合，增强其蛋白水解作用。这说明 LONP1 不仅影响了线粒体的 “外形”，还通过调节 MPC1 这个关键的代谢蛋白，影响了细胞的代谢过程。
• LONP1 通过下调 MPC1 诱导前列腺癌转移：已知 MPC1 高表达和前列腺癌良好预后相关，研究人员推测 LONP1 下调 MPC1 可能促进前列腺癌转移。他们在 LONP1 过表达的细胞系中过表达 MPC1，发现 MPC1 过表达有效抑制了 LONP1 介导的细胞迁移。在体内实验中，过表达 LONP1 促进了前列腺癌细胞的肺转移，而过表达 MPC1 或使用 LONP1 抑制剂 CDDO-Me 则能显著减弱这种转移效应。这表明 LONP1 诱导前列腺癌转移主要是通过抑制 MPC1 的表达来实现的，MPC1 就像是一个 “刹车”，而 LONP1 却试图松开这个 “刹车”，让癌细胞转移得更远。
• Lonp1 过表达在自发前列腺腺癌模型中诱导前列腺癌转移：研究人员构建了基因工程小鼠模型，发现 Lonp1 敲入小鼠单独存在时不会引发前列腺癌，但与 Pten 基因敲除小鼠杂交后，Pten^?/?;Lonp1^KI小鼠出现了前列腺肿瘤体积增大、结构破坏、侵袭性发展和远处转移等情况，且 MPC1 表达降低。这进一步证明了 LONP1 过表达在体内会促进前列腺癌的转移，为之前的细胞实验结果提供了有力的体内证据。
• 综合转录组和蛋白质组分析揭示 Lonp1 诱导的基因表达特征：研究人员对野生型、Lonp1^KI、Pten^?/?和 Pten^?/?;Lonp1^KI小鼠的前列腺进行转录组和蛋白质组分析，发现 Lonp1 过表达会抑制线粒体呼吸链复合物 I 的活性，导致相关亚基表达下调，同时还发现细胞外基质成分、细胞局部黏附和细胞外基质受体相互作用等方面也发生了变化，这些变化可能促进了前列腺癌细胞的侵袭和转移。这就像是给我们展示了一幅微观世界的 “地图”，让我们更清楚地看到 LONP1 是如何在基因和蛋白质层面影响前列腺癌发展的。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次深入揭示了 LONP1 在前列腺癌中的重要作用和分子机制。LONP1 通过两种不同的机制介导了从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转换，一方面降解 MPC1，抑制丙酮酸进入线粒体，另一方面下调线粒体呼吸链复合物 I 的活性，最终促进了前列腺癌细胞的侵袭和转移。这一发现为前列腺癌的治疗开辟了新的方向，比如可以针对 LONP1 或其相关的代谢通路开发新的治疗药物，为前列腺癌患者带来新的希望。同时，研究中使用的多种技术方法和构建的动物模型，也为后续研究提供了很好的借鉴，有助于科学家们更深入地了解前列腺癌的发病机制，推动前列腺癌治疗领域的发展。