麻疹疫苗免疫大揭秘：病毒突变悄然 “破防”，T 细胞表位能否力挽狂澜？

为探究流行基因型麻疹病毒在低接种覆盖率人群中是否会突变逃避免疫， 研究人员开展麻疹疫苗病毒 CD4? T 细胞表位研究，发现病毒表位突变影响疫苗诱导的 T 细胞免疫。该研究对麻疹防控意义重大，值得科研读者一读。

　　

麻疹疫苗与病毒突变的 “攻防战”：T 细胞表位的关键作用

在全球公共卫生领域，麻疹一直是个让人头疼的 “麻烦精”。它是一种传染性极强的疾病，在低收入和中等收入国家，常常给孩子们的健康带来严重威胁，每年都有不少孩子因为麻疹离世。这主要是因为麻疹病毒（MeV）感染后会引发免疫抑制，就像给免疫系统来了个 “大捣乱”，让身体更容易受到其他病菌的侵害，进而引发各种严重的并发症 。

不过，人类也不是毫无还手之力，麻疹疫苗的出现堪称 “救星”。常规的麻疹疫苗接种是减少全球麻疹死亡人数的关键策略，它能有效地预防麻疹，挽救了无数生命。然而，新冠疫情之后，麻疹病例在全球范围内显著增加，这给公共卫生敲响了警钟。

麻疹疫苗的效果大家有目共睹，两剂疫苗的有效率高达 97%，但奇怪的是，还是会出现一些突破性感染病例（指接种疫苗后仍感染疾病的情况）。这就像是疫苗防线出现了 “漏洞”，让病毒有机可乘。难道是疫苗的威力不够了？研究人员推测，可能是流行的麻疹病毒基因型在疫苗接种覆盖率不理想的人群中传播时，发生了适应性突变，从而逃脱了疫苗诱导的免疫保护。

另外，CD4? T 细胞在抗病毒免疫记忆中起着关键作用，它能帮助 B 细胞产生强大而持久的中和抗体反应，还能协助产生清除感染细胞所需的 MeV 特异性 CD8? T 细胞。可目前人们对麻疹的细胞免疫反应（尤其是 CD4? T 细胞反应）了解还比较少，这就像在黑暗中摸索，不知道该如何更好地应对麻疹病毒的威胁。

为了搞清楚这些问题，来自 [第一作者单位] 的研究人员进行了深入研究，并在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Mutations in measles virus CD4? T-cell epitope regions may affect vaccine-induced T-cell immunity” 的论文。他们发现，麻疹病毒的 CD4? T 细胞表位区域发生的突变，可能会影响疫苗诱导的 T 细胞免疫功能，这一发现对于麻疹的防控有着重要意义。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来探索麻疹病毒与疫苗免疫之间的奥秘。他们通过免疫信息学方法预测了可能与多种常见 HLA - II 分子结合并呈递的 15 - 肽序列；对 628 个野生型 MeV 的全基因组序列进行分析，对比疫苗株和野生型病毒的氨基酸序列差异；还利用合成的肽段进行实验，通过 ELISPOT 和流式细胞术等技术检测 T 细胞反应 。

下面来看看研究人员都有哪些重要发现吧。

CD4? T 细胞表位预测

研究人员运用免疫信息学方法，对麻疹病毒（Edmonston 疫苗株）的 7 种蛋白质进行分析，预测出 83 个通用的 CD4?辅助性 T 细胞表位候选序列。这些候选序列就像是被重点关注的 “嫌疑人”，它们可能在免疫反应中发挥重要作用。研究人员还合成了这些候选表位序列及其变体，为后续实验做好准备。

功能性 CD4? T 细胞表位的鉴定

为了确定这些候选表位是否真的能发挥作用，研究人员从近期接种过 MMR 疫苗的 3 名受试者和 2 名自然感染麻疹康复者的外周血单个核细胞（PBMCs）中，诱导产生了多克隆 T 细胞系。他们先用二维矩阵肽库刺激 T 细胞系，通过 IFN - γ ELISPOT 检测 T 细胞反应，筛选出有反应的肽库。接着，对这些肽库中的单个肽进行测试，用流式细胞术检测 CD4? T 细胞群体中激活诱导标记（CD154）和细胞内细胞因子（IFN - γ）的表达 。经过层层筛选，最终确定了 37 个疫苗 - MeV 的 CD4? T 细胞表位，其中 25 个是全新发现的。这就像是找到了 37 个隐藏在病毒中的 “秘密据点”，为后续研究指明了方向。

野生型 MeV 中表位序列的非同义替换和正选择位点筛选

野生型 MeV 的 T 细胞表位区域发生非同义突变，可能会影响疫苗诱导的 T 细胞功能。研究人员选取了 GenBank 中 628 个主要基因型（B3、D4、D8 和 H1）的野生型 MeV 全基因组序列，对比确认的表位中预测的 HLA - II 结合核心序列与全球流行的 MeV 菌株的相应氨基酸序列。结果发现，在 37 个确认的表位中，有 27 个（73%）至少存在一种野生型 MeV 的氨基酸替换 。他们还进行了选择压力分析，发现 P₁₂₀、F₄₁₉和 H₅₂₀等位点受到多样化选择压力，这些位点所在的表位在野生型 MeV 基因组序列中经常出现突变。这表明病毒似乎在不断 “变形”，试图逃避疫苗诱导的免疫反应。

表位突变对功能性 CD4? T 细胞反应的影响

研究人员针对疫苗 - MeV 的 P_{108 - 122}和 F_{409 - 423}两个原始 T 细胞表位，成功分离并扩增出 CD4? T 细胞克隆。这两个表位在许多流行的 B3 和 / 或 D8 基因型 MeV 中都存在突变。同时，他们还生成了针对保守 T 细胞表位（F_{314 - 328}）的 CD4? T 细胞克隆作为对照。实验发现，用含有突变的肽变体刺激 T 细胞克隆时，CD154?/IFN - γ?细胞的百分比显著降低；用携带相关突变的 B3 和 D8 MeV 分离株刺激时，T 细胞克隆几乎没有反应，而对疫苗 - MeV 或无相关突变的野生型 MeV 菌株则有强烈反应 。此外，突变还会导致 T 细胞克隆分泌的细胞因子水平明显降低。这说明病毒的突变就像给疫苗诱导的 T 细胞反应来了个 “釜底抽薪”，大大削弱了免疫效果。

综合研究结果和讨论，麻疹疫苗虽然在预防疾病方面效果显著，但麻疹病毒的突变问题不容忽视。研究人员发现了 37 个功能性 CD4? T 细胞表位，其中许多在野生型 MeV 中存在突变，这些突变会影响疫苗诱导的 T 细胞对野生型病毒的反应。虽然 T 细胞库的多样性可能使少数突变对整体记忆 T 细胞反应的影响有限，但如果多个免疫显性表位发生突变，影响可能会更大。这就好比是一场疫苗与病毒的 “攻防战”，病毒通过突变来突破疫苗的防线，而我们需要更深入地了解这场 “战争”，才能制定出更有效的防控策略。

这项研究的意义重大，它为我们理解麻疹疫苗诱导的免疫、野生型 MeV 菌株和突变逃逸之间的相互作用提供了重要线索。除了持续推进麻疹疫苗接种，加强（分子）监测也至关重要，这有助于我们及时发现病毒的变化，调整防控措施，保持在麻疹消除工作上的进展，守护公众的健康。