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为解决抑郁症相关基因研究难以转化为有效诊疗手段的问题，作者[第一作者单位] 研究人员开展血浆蛋白质组全关联研究。他们发现 4 种与抑郁症相关蛋白，明确 BTN3A3 和 PSMB4 的因果作用。该成果为抑郁症诊疗提供新方向，值得科研读者一读。
在当今社会，抑郁症就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地影响着全球超过 3 亿人的生活。它可不是一般的小情绪低落，而是一种严重的精神障碍，给患者的身心都带来极大的痛苦。你知道吗，抑郁症其实和基因有着千丝万缕的联系，大概 30 - 40% 的抑郁症是受遗传因素影响的。
为了搞清楚抑郁症和基因之间的关系，科学家们做了不少努力。之前有很多大规模的全基因组关联研究（GWASs） ，就像是在基因的 “大地图” 上寻找和抑郁症有关的 “宝藏地点”。通过这些研究，科学家们发现了 100 多个和抑郁症显著相关的基因组位点。但是，找到这些位点只是第一步，更大的难题还在后面。这些位点大多位于基因的非编码区域，就像是藏在基因 “大书” 里一些神秘的空白页，我们根本不明白它们是怎么影响抑郁症的。而且，从这些研究结果里找到有用的治疗靶点和诊断生物标志物（可以理解为能帮助我们判断是否患有抑郁症的特殊指标），简直比大海捞针还难。
就在大家为这些问题发愁的时候，来自 [作者第一单位] 的研究人员勇敢地向这个难题发起了挑战。他们在《Translational Psychiatry》期刊上发表了一篇名为《Plasma proteome-wide association study identifies novel risk proteins for depression》的论文。这篇论文就像是一把新的 “钥匙”，为我们打开了研究抑郁症的新大门。研究人员通过一系列研究发现了 4 种和抑郁症显著相关的血浆蛋白，分别是 BTN3A3、PSMB4、TIMP4 和 ITIH1。其中，BTN3A3 和 PSMB4 还被证实对抑郁症有着 “因果作用”，也就是说它们的变化很可能会直接导致抑郁症的发生。这一发现意义重大，为我们以后治疗抑郁症提供了新的方向，说不定以后就能根据这些发现研发出更有效的治疗方法，帮助那些被抑郁症折磨的人呢！
那么，研究人员是怎么做到的呢？他们用了好几种厉害的技术方法。首先，他们从已有的研究中获取了 GWAS 的汇总统计数据，这就像是收集了前人在基因 “大地图” 上的探索成果。然后，他们使用了来自社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究的人类血浆蛋白质组数据，这些数据记录了血浆里各种蛋白质的信息。接着，他们通过血浆蛋白质组全关联研究（PWAS） ，把前面两种数据结合起来分析。另外，还用到了共定位分析、孟德尔随机化（MR）分析等方法，这些方法能帮助他们判断基因和蛋白质之间的关系，以及蛋白质和抑郁症之间到底有没有因果联系。
下面，我们来详细看看研究人员都发现了些什么有趣的结果。
血浆 PWAS 确定了 4 种与抑郁症显著相关的蛋白质
研究人员把抑郁症的 GWAS 数据和人类血浆蛋白质组数据整合到一起进行 PWAS 分析，就像是把两张不同的 “拼图” 拼起来，看看能发现什么新线索。这一拼可不得了，他们发现了 7 种和抑郁症有关的蛋白质，其中 BTN3A3、PSMB4、TIMP4 和 ITIH1 这 4 种蛋白质和抑郁症的关系特别紧密（FDR＜0.05）。BTN3A3 位于人类主要组织相容性复合体（MHC）区域，在这次分析里和抑郁症的关联最明显。研究人员还去查看了这 4 种蛋白质原来的 GWAS 关联结果，发现只有 BTN3A3 周围的基因组位点达到了全基因组显著水平，而 PSMB4、TIMP4 和 ITIH1 周围的区域并没有达到。这说明这几种蛋白质虽然都和抑郁症有关，但它们的 “影响力” 可能不太一样。
共定位分析表明 BTN3A3 和 PSMB4 对抑郁症有因果作用
为了看看蛋白质的遗传关联和抑郁症的关联是不是 “同一条船上的”，研究人员做了共定位分析。在他们发现的 7 种风险蛋白质（FDR＜0.1）里，BTN3A3 和 PSMB4 的后验概率最高，这就意味着基因变异很可能是通过影响这两种蛋白质的含量，进而让人们更容易患上抑郁症。这个发现就像是找到了一条连接基因、蛋白质和抑郁症的 “秘密通道”，让我们对抑郁症的发病机制有了更深的了解。
孟德尔随机化证实 BTN3A3 和 PSMB4 是抑郁症的因果蛋白
研究人员还不满足，他们又进行了 MR 分析，进一步确认血浆蛋白质含量和抑郁症之间的因果关系。这次分析只纳入了前面 PWAS 分析里发现的 7 种风险蛋白质。结果发现，BTN3A3、PSMB4、TIMP4、ACCA1 和 B3GAT3 这 5 种蛋白质和抑郁症都有显著关联，其中 BTN3A3 和抑郁症的关联最强，PSMB4 也有明显的关联。结合之前的 PWAS 和共定位分析，这就更加确定了 BTN3A3 和 PSMB4 在血浆和抑郁症之间的因果关系，让我们更加相信这两种蛋白质在抑郁症的发生过程中扮演着重要角色。
BTN3A3 和 PSMB4 的基因和蛋白质表达模式
研究人员接着探索了 BTN3A3 和 PSMB4 的基因和蛋白质表达情况。他们发现这两种蛋白质在各种组织里都有表达，就像是两个勤劳的 “小工人”，在身体的各个 “岗位” 上都能看到它们的身影。在大脑发育过程中，BTN3A3 的表达在产前不断增加，出生后就比较稳定了；而 PSMB4 在整个大脑发育阶段的表达都比较一致。而且，PSMB4 在大多数脑细胞类型里都有表达，BTN3A3 则很少在特定细胞类型里表达。这些表达模式的差异，可能也和它们在抑郁症里发挥的不同作用有关系呢。
BTN3A3 和 PSMB4 的药物 - 基因相互作用分析
研究人员还想知道有没有药物能 “对付” 这些和抑郁症有关的蛋白质。于是，他们通过药物 - 基因相互作用分析发现，有 5 种药物可以和 PSMB4 直接相互作用，但是没有找到和 BTN3A3 相互作用的药物。这 5 种药物里，有些已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用来治疗多发性骨髓瘤，有些还在进行治疗胶质母细胞瘤（GBM）等疾病的临床试验。这就给我们提供了一个新思路，也许可以把这些药物重新利用起来，开发出治疗抑郁症的新方法。
与先前研究比较进一步证实 PSMB4 是抑郁症的风险蛋白
之前也有很多研究在探索蛋白质含量和抑郁症的关系，不过那些研究大多集中在大脑蛋白质组数据上。研究人员为了看看血浆蛋白质组和大脑蛋白质组之间有没有什么共同的 “秘密”，就把这次血浆 PWAS 的结果和之前的研究进行了对比。结果发现，PSMB4 在所有这些研究里都被认为和抑郁症有关，这就更加证明了 PSMB4 是一个很有潜力的抑郁症风险蛋白，也让我们更加关注它在抑郁症研究里的重要性。
从这篇论文的研究结论和讨论部分，我们能看到它的重要意义。研究人员通过血浆 PWAS 分析，发现了 4 种和抑郁症显著相关的血浆蛋白，还确定了 BTN3A3 和 PSMB4 对抑郁症的因果作用，并且找到了针对 PSMB4 的药物再利用的机会。这为抑郁症的研究提供了全新的潜在生物标志物和治疗靶点，尤其是 PSMB4，它在大脑和血液研究里都和抑郁症密切相关，很可能成为未来治疗抑郁症的关键 “钥匙”。不过，研究也有一些不足的地方，比如只研究了欧洲血统人群的数据，样本量也还可以再扩大，而且目前主要是通过计算分析得出的结果，还需要更多实验来验证。但不管怎么说，这篇论文已经为我们打开了一扇新的大门，让我们朝着攻克抑郁症这个难题又迈进了一步。相信在未来，随着研究的不断深入，科学家们一定能找到更多对抗抑郁症的有效方法，帮助那些被抑郁症困扰的人们重新找回生活的阳光。
