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为解决 NAFLD 治疗难题，成都大学附属医院研究人员开展 METTL3 对 NAFLD 影响的研究。结果发现沉默 METTL3 可通过 FAS m6A 甲基化减缓 NAFLD 进程。该研究为 NAFLD 治疗提供新靶点，值得科研读者一读。
在当今社会，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正逐渐成为一个不容忽视的健康问题。它就像一个隐藏在身体里的 “定时炸弹”，从单纯的肝脏脂肪堆积，到伴有轻度炎症的脂肪变性，再发展为非酒精性脂肪性肝炎并迅速纤维化，一步步侵蚀着肝脏的健康。目前，NAFLD 在全球的患病率高达 25%，是导致肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌的主要原因。糖尿病患者中超过 70% 都患有 NAFLD，肥胖更是它病情进展和纤维化的重要风险因素，而且 NAFLD 还会反过来促进这些代谢疾病的发展。
面对这个棘手的 “敌人”，生活方式的改变是治疗 NAFLD 的首要方法，药物治疗也被认为可以通过调节脂质代谢、保护肝脏和改善炎症来发挥作用。然而，现有的治疗指南推荐的治疗方法有限，也不能适用于所有患者。这就好比在一场战斗中，我们的武器不够给力，无法全面有效地对抗敌人。所以，进一步弄清楚 NAFLD 复杂的发病机制，找到新的治疗策略迫在眉睫。
就在大家都在努力寻找突破的时候，成都大学附属医院的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了一篇名为《Silencing of METTL3 attenuates the progression of non - alcoholic fatty liver disease by FAS m6A methylation》的论文。这篇论文就像黑暗中的一盏明灯，为我们带来了新的希望。研究发现，沉默 METTL3（N6 - 甲基腺苷（m6A）甲基转移酶）可以通过 FAS（脂肪酸合酶）的 m6A 甲基化来减缓 NAFLD 的进展，这意味着 METTL3 有望成为治疗 NAFLD 的新靶点。这一发现为治疗 NAFLD 提供了全新的方向，就像是找到了一把能打开治疗新大门的钥匙。
为了开展这项研究，研究人员使用了多种关键技术方法。他们通过构建 NAFLD 小鼠模型和体外细胞模型，模拟疾病的发生发展过程。运用 qPCR（定量实时聚合酶链式反应）技术来检测基因的表达水平，就像给基因安装了一个 “监测器”，随时了解它们的动态变化。采用 m6A dot blot、MeRIP（甲基化 RNA 免疫沉淀）等技术来评估 m6A 甲基化情况，帮助研究人员深入探究 m6A 在疾病中的作用机制。还有 CCK - 8、流式细胞术等用于检测细胞活力和凋亡，为研究细胞的状态提供了重要依据。
下面我们来详细看看研究人员都发现了什么。首先，研究发现 METTL3 在 HFD（高脂肪饮食）小鼠的肝脏中高表达。研究人员建立了 HFD 小鼠模型，通过 m6A dot blot 检测发现 HFD 小鼠肝脏中的 m6A 水平比正常小鼠高，这表明 m6A 甲基化可能参与了 NAFLD 的进展。进一步检测 m6A 相关酶的表达，发现只有 METTL3 的水平在 HFD 小鼠肝脏中显著增加，而且在 NAFLD 和 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）患者的血清中，METTL3 的表达也有所上升，这就说明 METTL3 很可能在 NAFLD 的发展过程中扮演着重要角色。
接着，研究人员发现敲低 METTL3 可以减轻 HFD 诱导的肝脏损伤。他们给 HFD 小鼠注射 Ad - sh - METTL3（含有 METTL3 短发夹 RNA 的腺病毒），结果发现小鼠肝脏中 METTL3 的表达下降了。而且，之前 HFD 小鼠升高的血浆总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平，在敲低 METTL3 后也降了下来，肝脏中的脂质滴也减少了。这就好像给 “生病” 的肝脏吃了一副良药，让它慢慢恢复了健康。
在细胞实验中，研究人员发现敲低 METTL3 可以抑制 FFA（游离脂肪酸）诱导的肝细胞损伤。他们用 FFA 处理原代肝细胞构建体外细胞模型，转染 sh - METTL3 后，细胞中 METTL3 的表达降低。原本 FFA 会抑制肝细胞活力、促进细胞凋亡、增加脂质浓度以及上调脂生成相关因子的水平，但是敲低 METTL3 后，这些情况都得到了改善。这就像是给受伤的肝细胞 “包扎” 了一下，让它们重新恢复了活力。
更深入的研究发现，METTL3 可以促进 FAS 的 m6A 甲基化。研究人员过表达 METTL3 后，发现总 m6A 水平上升，而且 FAS 的 m6A 表达也增加了。通过 RIP 分析证实了 METTL3 与 FAS 相互作用，进一步构建报告质粒进行双荧光素酶报告分析，发现 METTL3 促进 FAS 在 2 号位点的 m6A 甲基化，并且增强了 FAS 的稳定性。这就好比 METTL3 给 FAS “穿上了一层保护衣”，让 FAS 变得更加稳定。
为了进一步验证，研究人员进行了拯救实验，发现 FAS 可以拯救 METTL3 敲低对肝细胞损伤的影响。在肝细胞中转染 pcDNA3.1 - FAS（FAS 过表达载体）后，FAS 表达上调。原本敲低 METTL3 带来的促进肝细胞活力、抑制细胞凋亡、降低脂质浓度等效果，都被 FAS 的过表达抵消了。在小鼠实验中也是同样的情况，敲低 METTL3 降低的血浆脂质和减少的肝脏脂质滴，被 FAS 过表达逆转了。这就说明 METTL3 是通过调节 FAS 来影响肝细胞损伤和肝脏脂肪变性的。
最后，在讨论部分，研究人员指出 m6A 甲基化参与了多种疾病的生理病理过程，在 NAFLD 中也不例外。之前的研究对 METTL3 在 NAFLD 中的作用存在争议，而他们的研究表明 METTL3 通过促进 FAS 的 m6A 甲基化来推动 NAFLD 的发展。虽然目前还不清楚 FAS 上是否还有其他 m6A 甲基化位点，但这项研究已经为 NAFLD 的治疗提供了重要的理论依据。沉默 METTL3 有望成为治疗 NAFLD 的新策略，METTL3 作为治疗靶点具有巨大的潜力。
总的来说，这项研究意义重大。它就像一座桥梁，连接了我们对 NAFLD 发病机制的未知和新的治疗希望。通过揭示 METTL3 和 FAS 之间的关系，为未来开发针对 NAFLD 的新疗法提供了方向。虽然还有一些问题有待进一步研究，但这已经是在攻克 NAFLD 道路上迈出的重要一步，相信在未来，基于这些研究成果，我们能够找到更有效的方法来对抗这个危害健康的 “敌人”，让更多患者摆脱疾病的困扰。
