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为解决胃癌诊疗难题，福建医科大学附属第一医院研究人员开展 PPM1B 在 GC 中作用及机制的研究。结果发现 PPM1B 可抑制 GC 细胞增殖迁移，TRIM25/PPM1B/CDK2 通路关键。该研究为胃癌诊疗提供新方向，值得一读。
在全球范围内，胃癌（GC）就像一个可怕的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。它在癌症死亡率排行榜上位居第四，发病率也排在第五位 。尽管现代医学在胃癌治疗方面取得了一些进步，可早期发现胃癌仍然很困难，能够进行根治性切除的患者比例不高，患者的 5 年生存率也不尽如人意。所以，寻找更有效的生物标志物和治疗靶点，来实现胃癌的精准诊断和更有效的治疗，成为了医学领域亟待解决的重要问题。
在这样的背景下，福建医科大学附属第一医院的研究人员一直在努力探索。他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》期刊上，论文题目是《PPM1B inhibits gastric cancer growth through the TRIM25/PPM1B/CDK2 signaling pathway》。研究发现，蛋白质磷酸酶 PPM1B 在胃癌组织中表达下调，而且高表达 PPM1B 的胃癌患者总体生存率更高。PPM1B 可以抑制胃癌细胞的增殖和迁移，还能让细胞周期停在 G1 期，进而抑制肿瘤生长。研究还揭示了 TRIM25/PPM1B/CDK2 信号通路在其中的关键作用。这一发现为胃癌的诊断和治疗提供了新的方向，意义重大。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们通过免疫组织化学（IHC）分析来检测 PPM1B 在胃癌组织和正常组织中的表达情况；利用蛋白质免疫印迹（WB）和定量聚合酶链反应（qPCR）技术，分别从蛋白质和 mRNA 水平对 PPM1B 的表达进行验证；借助免疫沉淀（IP）和免疫荧光染色技术，探究 PPM1B 与其他蛋白的相互作用；运用细胞增殖、迁移、克隆形成实验以及细胞周期分析，研究 PPM1B 对胃癌细胞行为的影响；还建立了裸鼠皮下肿瘤模型，在动物体内观察 PPM1B 对肿瘤生长的作用。
下面来看看具体的研究结果：
- PPM1B 在 GC 中的表达失调及其预后意义：研究人员对 100 例胃癌组织和相应的癌旁正常组织进行 IHC 分析，发现胃癌组织中 PPM1B 蛋白表达明显下调。通过 WB 和 qPCR 进一步验证，也得到了相同的结果。而且，分析 GEO 数据库中的 GSE26899 数据集，同样支持这一结论。临床病理分析显示，PPM1B 的表达与 TNM 分期、淋巴结转移、分化程度和肿瘤大小都有关系。对 100 例胃癌患者的生存分析以及 GEO 数据库数据的分析都表明，高表达 PPM1B 的患者总体生存率更高。
- PPM1B 在 GC 细胞中抑制增殖和迁移：研究人员构建了稳定过表达 PPM1B 的 AGS 和 MGC - 803 细胞系，结果发现，PPM1B 过表达显著抑制了这些细胞的增殖和迁移能力。相反，在 PPM1B 敲低和敲除的细胞中，细胞的增殖和迁移能力明显增强。这充分说明 PPM1B 在胃癌细胞中起着抑制恶性行为的作用。
- PPM1B 依赖的 CDK2 去磷酸化抑制 GC 细胞增殖：通过流式细胞术分析细胞周期分布，研究人员发现过表达 PPM1B 会使 AGS 和 MGC - 803 细胞在 G1 期积累，而敲低或敲除 PPM1B 则会导致 G1 期细胞减少。进一步研究 G1/S 期相关蛋白，发现 PPM1B 过表达会降低 CDK2、CDK4、周期蛋白 D1 和周期蛋白 E1 的磷酸化和表达水平，敲低或敲除 PPM1B 则会产生相反的效果。这表明 PPM1B 通过调节 CDK2 介导的信号通路，抑制了胃癌细胞的增殖和生长。
- PPM1B 与 TRIM25 蛋白直接相互作用形成蛋白复合物：研究人员运用 Myc - 标签下拉实验结合液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术，在 AGS 细胞中寻找与 PPM1B 相互作用的蛋白，发现 E3 泛素连接酶 TRIM25 可能与 PPM1B 相互作用。通过内源性和外源性共免疫沉淀（co - IP）实验、体外转录翻译系统以及共聚焦显微镜观察，都证实了 PPM1B 与 TRIM25 之间存在直接相互作用。进一步研究发现，PPM1B 的 PPM 结构域和 TRIM25 的 RING 结构域与 CC 结构域在它们的相互作用中起着关键作用。
- TRIM25 促进 PPM1B 的泛素化降解：由于 TRIM25 与 PPM1B 直接相互作用，研究人员探究了 TRIM25 对 PPM1B 蛋白含量和稳定性的调控作用。结果发现，在胃癌细胞中瞬时转染 TRIM25 表达质粒，会使 PPM1B 蛋白水平显著下降。用环己酰亚胺（CHX）阻断新蛋白合成后，PPM1B 蛋白水平随时间逐渐降低，而用蛋白酶体抑制剂 MG132 处理则能挽救这种下降。研究还发现，TRIM25 可以使 PPM1B 蛋白发生多聚泛素化，并且是通过连接 Lys48（K48） - 连接的多聚泛素链来实现的，其 RING 结构域在促进 PPM1B 泛素化过程中发挥重要作用。
- PPM1B 通过 TRIM25/PPM1B/CDK2 信号通路调节细胞增殖：研究人员将 TRIM25 和 PPM1B 质粒转染到 AGS 细胞中，通过 WB 分析发现，过表达 TRIM25 会增加 CDK2 的磷酸化，而部分降低 PPM1B 水平会减弱这种作用。利用 TCGA 数据集分析，也证实了 TRIM25 mRNA 表达与 CDK2 水平呈正相关。细胞生物学功能研究表明，PPM1B 能部分抑制 TRIM25 对胃癌细胞增殖的促进作用。这一系列结果揭示了 TRIM25、PPM1B 和 CDK2 之间的复杂相互作用，以及它们在胃癌进展中的作用。
- PPM1B 通过 TRIM25/PPM1B/CDK2 信号通路在胃癌小鼠模型中抑制肿瘤生长：研究人员建立了裸鼠皮下肿瘤模型，观察 PPM1B 过表达、敲低以及 TRIM25 过表达对肿瘤生长的影响。结果显示，PPM1B 过表达显著抑制了肿瘤生长，使肿瘤体积和重量减小；而 PPM1B 敲低和 TRIM25 过表达则促进了肿瘤生长。IHC 分析证实了肿瘤组织中 TRIM25 和 PPM1B 呈负相关，WB 分析表明 TRIM25 通过 PPM1B 影响 CDK2 的磷酸化，PPM1B 可以部分减轻 TRIM25 对 CDK2 磷酸化的影响。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。研究人员通过对临床样本和公开数据库的综合分析，确认了 PPM1B 在胃癌中的重要作用。PPM1B 不仅表达下调，还与患者预后密切相关，过表达 PPM1B 能够抑制胃癌细胞的增殖和迁移，这有力地证明了它的抑癌作用。研究还首次发现 TRIM25 是 PPM1B 的新型负调控因子，揭示了它们之间相互作用的结构基础以及 TRIM25 促进 PPM1B 泛素化降解的机制。此外，研究证实了 TRIM25/PPM1B/CDK2 轴可能是胃癌潜在的致癌信号通路。这些发现为深入了解胃癌的发病机制和进展过程提供了新的视角，也为胃癌的诊断和治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点，有望推动胃癌治疗领域取得新的突破，为广大胃癌患者带来新的希望。
