线粒体九基因模型解锁结直肠腺癌预后及免疫治疗新密码

为解决 COAD 预后预测及指导治疗的难题，研究人员开展线粒体相关基因研究。他们构建九基因预后模型，发现其与 TME 等密切相关，还能预测免疫治疗反应及药物疗效。推荐科研读者阅读，助于深入了解 COAD 研究新进展。

　　

在医学领域，结直肠腺癌（COAD）就像一个 “潜伏的杀手”，严重威胁着人们的健康。它是结直肠癌（CRC）的一种亚型，在全球范围内，无论是新发病例还是死亡人数，都在所有癌症类型中位居前列。在中国，COAD 的发病率和死亡率也一直居高不下，给患者和家庭带来了沉重的负担。

尽管医学在不断进步，对 COAD 病理生理学的理解有所加深，筛查手段和治疗方法也日益多样化，使得患者的 5 年生存率有所提高，但问题依然严峻。大约 40% 的 COAD 患者会出现复发，而且常常伴随着晚期转移。这就好比好不容易在与癌症的战斗中取得了一些优势，却又被它的 “反击” 打得措手不及。因此，寻找可靠的预测生物标志物，来提前识别高风险患者，并为他们制定更有效的治疗方案，成为了医学研究的当务之急。

线粒体，这个细胞内的 “能量工厂”，在肿瘤的发生和发展过程中扮演着至关重要的角色。它不仅为肿瘤细胞的生长提供能量，还参与了肿瘤免疫等多个关键环节。研究发现，线粒体功能异常与 COAD 之间存在着紧密的联系。然而，目前专门针对 COAD 的线粒体相关预后模型却很少，这就像是在黑暗中摸索前进，缺乏一盏照亮道路的明灯。

为了填补这一空白，研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了名为《A mitochondrial-related nine-gene signature for predicting prognosis and immunotherapy response in colon adenocarcinoma》的论文。他们通过深入研究，成功建立了一个线粒体相关的风险预后模型，这个模型包含了九个基因，就像是为 COAD 患者的预后评估和治疗决策打造了一把 “精准的钥匙”。研究还发现，这个风险模型与肿瘤微环境（TME，肿瘤细胞生长的 “土壤”，主要由免疫细胞、细胞因子和基质细胞等组成）、免疫细胞浸润、细胞间通讯、肿瘤突变负荷（TMB，反映肿瘤细胞基因突变情况的指标）以及药物敏感性都有着密切的关系。这一研究成果意义重大，为 COAD 患者的个性化治疗提供了新的思路和方法，有望改善患者的预后情况。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们从 TCGA 数据库获取 COAD 样本的 RNA-seq 数据，从 UCSC Xena 数据库提取样本的临床信息，还利用了 MitoCarta 3.0 数据库中的线粒体相关基因信息。通过这些数据的整合和分析，为后续研究奠定了基础。他们运用了多种生物信息学分析方法，像差异表达基因（DEGs，指在不同条件下表达水平有显著差异的基因）的鉴定、预后模型的构建与验证、基因共表达网络分析（WGCNA）等，深入探究线粒体相关基因与 COAD 的关系。此外，他们还对单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据进行处理和分析，以了解细胞间的相互作用和功能。

下面来看看具体的研究结果。

1. COAD 中与线粒体相关的 DEGs 鉴定及功能富集分析：研究人员通过对比正常和肿瘤 COAD 样本，发现了 2954 个 DEGs。经过进一步分析，确定了 274 个与线粒体特异性相关的 DEGs。对这些基因进行功能富集分析后发现，它们参与了脂肪酸代谢、小分子分解代谢等过程，在细胞内主要与线粒体基质和内膜相关，在分子功能方面涉及辅酶结合和转移酶活性等。KEGG 通路分析表明，这些基因还与 PPAR 信号通路、脂质代谢和动脉粥样硬化等通路有关。这就像是发现了 COAD 与线粒体之间隐藏的 “联络通道”，让我们对它们之间的关系有了更深入的了解。
2. 线粒体相关风险特征的构建：研究人员对 274 个线粒体相关的 DEGs 进行单变量 Cox 回归分析，筛选出 29 个潜在的预后风险因素。接着，利用 LASSO 回归和多变量 Cox 回归进行进一步筛选，最终确定了九个基因（PPARGC1A、HSPA1A、MTUS1、MSRA、GLYATL1、TRAP1、OSBPL1A、MMP1 和 KCNJ11）来构建预后模型。通过计算风险得分，将患者分为高风险和低风险组。结果显示，高风险组患者的总生存期（OS）明显短于低风险组，而且该模型在不同数据集上进行验证时，都表现出了良好的预测能力。这就好比为 COAD 患者的预后评估提供了一个 “精准的指南针”，能帮助医生更好地判断患者的病情。
3. 使用 WGCNA 鉴定线粒体相关基因特征模块并构建列线图：研究人员运用 WGCNA 方法构建了基因共表达网络，发现绿松石模块与高风险组特征密切相关。对该模块进行功能富集分析后，发现其涉及细胞外基质组织、PI3K-Akt 信号通路等重要过程和通路。通过单变量和多变量 Cox 回归分析，确定了年龄、M 分期、新辅助治疗史和风险得分等预后指标，并据此构建了列线图。这个列线图就像是一个 “个性化的病情预测仪”，能更准确地预测 COAD 患者的生存情况。
4. 高风险和低风险组 DEGs 的功能富集分析及 COAD 中的细胞间通讯：对高风险和低风险组之间的 387 个 DEGs 进行分析，发现它们主要与细胞外基质的组织和结构相关。通过 scRNA-seq 数据和 CellChat 分析，研究人员发现组织干细胞、上皮细胞和巨噬细胞之间存在很强的细胞间通讯，尤其是在细胞因子 - 细胞因子受体相互作用和 TNF 信号通路中。这就像是发现了 COAD 细胞之间的 “秘密交流语言”，有助于我们理解肿瘤的发展机制。
5. 线粒体相关风险评分与 COAD 中 TME 特征的关联：研究发现，风险评分与 TME 中的基质评分呈正相关，与肿瘤纯度呈负相关。风险评分还与细胞外基质、基质体和癌相关成纤维细胞（CAF）的表达呈正相关。高风险组中组织干细胞增多，上皮细胞减少。这表明线粒体相关风险评分与 TME 特征之间存在紧密的联系，就像是一条无形的线，将它们紧紧地绑在了一起。
6. 线粒体相关风险评分与 COAD 中免疫特征和免疫治疗反应的关联：免疫细胞浸润分析显示，低风险组中静止的 CD4? T 细胞和静止的 NK 细胞较多，而高风险组中幼稚 B 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）和巨噬细胞较多。高风险组中 PD-1 和 TIM-3 等免疫检查点分子的表达上调，免疫治疗反应率较低。将风险评分与免疫评分、微卫星状态或 TMB 结合，可以提高对免疫治疗反应的预测准确性。这就像是为免疫治疗的选择提供了一个 “智能导航仪”，能帮助医生为患者制定更合适的治疗方案。
7. 线粒体相关风险评分与 COAD 中突变谱的关系：虽然高风险组和低风险组的突变分析没有显著差异，但高 TMB 亚组的 OS 较差，而在所有 TMB 组中，低风险亚组的 OS 通常优于高风险亚组。这表明结合风险评分和 TMB 可能是预测 COAD 预后的更有效方法。
8. 风险评分预测 COAD 的治疗益处：研究人员分析了 198 种药物对 COAD 患者的疗效，发现低风险组患者可能从 OSI-027、Dasatinib 等药物中获益，高风险组患者则可能对 BMS-754807、Trametinib 等药物有较好的反应。这就像是为不同风险组的患者找到了适合他们的 “抗癌武器”，为个性化治疗提供了有力的支持。

综合研究结论和讨论部分，研究人员成功建立了一个线粒体相关的九基因预后模型，这个模型在预测 COAD 患者的预后方面表现出色，并且可以与免疫评分、微卫星状态或 TMB 结合，更准确地预测免疫治疗的反应。此外，研究还发现了不同风险组患者对不同药物的敏感性差异，为临床治疗决策提供了重要的参考依据。这一研究成果为 COAD 的治疗带来了新的希望，就像是在黑暗的医学道路上点亮了一盏明灯，为医生和患者指明了方向，有望让 COAD 患者得到更精准、更有效的治疗，改善他们的生活质量，延长他们的生命。