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为探究罕见种系变异对前列腺癌风险和严重程度的影响，研究人员开展相关研究。结果发现多个相关基因和变异，如SAMHD1、BRCA2等。该研究为前列腺癌临床诊疗和致病机制探索提供依据，值得科研读者一读。
在全球范围内，前列腺癌是男性健康的一大 “劲敌”，它是男性中第二常见的癌症。2022 年，全球预估有超过 150 万新发病例，39.7 万人因此失去生命 。对于多数被诊断为局限性前列腺癌的男性来说，他们或许能被治愈，又或者可以带癌生存多年。然而，一旦癌症发展到转移阶段，情况就变得十分棘手，5 年生存率仅有 30%，而且还有相当一部分患者要承受治疗带来的各种并发症。
前列腺癌的发病机制十分复杂，就像一团乱麻，涉及遗传因素、后天的体细胞突变以及环境因素之间的相互作用。通过双胞胎研究发现，前列腺癌风险的遗传性高达 57%，这表明种系基因组（指生殖细胞的基因组，包含了亲代传递给子代的遗传信息）在其中起着重要作用。虽然全基因组关联研究（GWAS，一种在全基因组层面上，对特定疾病或性状与遗传变异之间关系进行研究的方法）已经发现了 451 个相关变异，但仍有很大一部分遗传性无法解释。与常见变异相比，罕见的蛋白质编码种系变异对疾病的影响更大，还能直接揭示致病基因，对于理解疾病机制、确定药物靶点以及解释治疗反应都非常有价值。此前的研究已经在少数特定基因中发现了一些有影响力的罕见变异，比如HOXB13和BRCA2 。不过，目前还不清楚影响前列腺癌发病风险的基因和影响其侵袭性的基因是否存在差异。例如，一个包含疾病风险变异的遗传风险评分，在不同种族男性中与疾病严重程度的关联并不一致，这意味着可能还有其他未被发现的遗传变异在影响着疾病的发展。
为了深入探究罕见种系变异对前列腺癌发展和严重程度的影响，英国的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Rare germline variants associated with prostate cancer risk and severity” 的论文。他们通过研究得出了一系列重要结论，这对于了解前列腺癌的遗传机制、预测临床风险以及制定治疗策略都有着重要意义。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们整合了来自全球生物样本库、临床研究队列以及临床试验参与者的种系全外显子测序（WES，对基因组的外显子区域进行测序，可检测蛋白质编码基因的变异）或全基因组测序（WGS，对整个基因组进行测序，能全面获取遗传信息）数据，还纳入了 FinnGen 队列的推算阵列数据。之后，对这些数据进行了严格的质量控制和队列协调，以确保数据的可靠性。在分析数据时，采用了基因水平的合并分析和外显子组范围的关联分析，分别从基因层面和单个变异层面探究与前列腺癌风险和严重程度的关联 。
下面来看看具体的研究结果：
基因水平关联测试
研究人员对五个队列的 WES 和 WGS 数据进行了荟萃分析，这些队列包括英国生物样本库（UKB）、墨西哥城前瞻性研究（MCPS）、100,000 基因组计划（100?kGP）、纽约 - 波士顿 - 阿斯利康（NYBAZ）前列腺癌研究中的三个队列以及阿斯利康临床试验（AZCT）参与者，共有 19,926 例前列腺癌病例和 187,705 名男性对照。在基因 - 表型关联测试中，他们采用了之前描述的合并分析框架，设置了 11 种合格变异（QV）模型，以全面探索潜在的遗传结构。
在病例对照分析中，研究人员发现 DNA 损伤修复（DDR）基因BRCA2和ATM中的罕见蛋白质截断变异（PTVs，一种导致蛋白质合成提前终止的变异），以及SAMHD1中的罕见有害变异，都与前列腺癌风险增加显著相关。CHEK2中的罕见有害变异和DMD中的罕见同义变异（不改变氨基酸序列的变异）在提示性显著阈值下与前列腺癌风险有关。不过，TET2虽然也显示出与前列腺癌风险的关联，但进一步分析发现这可能是由于体细胞突变导致的，并非种系变异的作用。
研究人员还根据临床数据将病例分为侵袭性前列腺癌（agg. PCa）和非侵袭性前列腺癌（non-agg. PCa），以此来研究与疾病严重程度相关的基因。结果发现，BRCA2中的 PTVs 与疾病严重程度增加显著相关，AOX1中的罕见有害变异在提示性水平上也与疾病严重程度有关。此外，在基因水平上，测试侵袭性前列腺癌与对照之间的遗传关联时，发现BRCA2和ATM中的 PTVs 与侵袭性疾病显著相关 。
通过对变异类型的分析，研究人员推测BRCA2和ATM可能通过功能丧失机制在前列腺癌中发挥作用，而CHEK2、SAMHD1和AOX1的关联也可能与功能丧失机制有关，因为在仅包含 PTVs 的 QV 模型中，它们也显示出了相关的关联 。
蛋白质编码变异水平关联测试
研究人员进行了变异水平的外显子组范围关联研究（ExWAS），分析了基因水平分析中包含的队列测序数据，以及 FinnGen 队列的推算基因型阵列数据。为了保证分析的准确性，他们对数据进行了严格筛选，最终纳入了 33,608 例前列腺癌病例和 309,439 名男性对照，测试了 1,573,300 个变异。
在研究中，他们发现了 92 个与前列腺癌发病风险在全基因组水平显著相关的变异，其中 16 个在非芬兰欧洲人中是罕见的（次要等位基因频率（MAF）＜1%）。这 16 个罕见的蛋白质编码变异分布在 8 个基因座上，其中 7 个有统计学证据表明可能是因果变异。这些因果变异都是非同义变异，包括CHEK2中的移码变异、HOXB13、ANO7、SPDL1、AR和TERT中的错义变异，以及BIK中的保守框内缺失变异 。其中，TERT中的一个错义变异是新发现的，它对前列腺癌具有显著的保护作用，携带该变异的人患前列腺癌的几率比非携带者低 7.5 倍。
不过，在对测序队列进行的显性和隐性模型荟萃分析中，没有发现其他显著相关的变异。在对侵袭性前列腺癌的病例对照和病例内分析中，也没有发现显著相关的罕见变异 。
在讨论部分，研究人员表示，他们的荟萃分析是目前对罕见种系变异在前列腺癌风险和严重程度中作用的最全面评估。研究验证了BRCA2、ATM和CHEK2的有害罕见变异是重要的风险因素，还再现了SAMHD1与前列腺癌的关联，并发现其可能与端粒维持机制有关 。在单变异层面，新发现的TERT变异为端粒维持在前列腺癌发展中的关键作用提供了进一步证据。此外，还发现了其他一些与前列腺癌风险相关的基因变异，这些变异所在的基因功能各不相同，这也揭示了前列腺癌遗传机制的复杂性 。
研究人员也指出了研究存在的一些局限性。比如，基因水平关联荟萃分析中的病例和对照来自不同队列，可能会引入技术和人群差异带来的偏差，尽管采取了一些措施来减轻，但仍无法完全排除。在单变异分析中，芬兰人群的变异在非芬兰欧洲人群中非常罕见，难以在其他大样本队列中重复验证。而且，FinnGen 队列的基因分型数据是推算得到的，虽然进行了质量控制，但与直接测序数据相比，仍需要更谨慎地解释结果 。另外，对照组和非侵袭性病例的分类可能存在误判，这也可能影响了研究检测遗传信号的能力 。
尽管存在这些局限性，这项研究的发现仍具有重要的临床意义。例如，携带与前列腺癌风险相关变异的人，可能需要更早或更密集地进行前列腺癌筛查；而携带与侵袭性前列腺癌相关变异的人，可能会影响监测和治疗决策。此外，研究结果还有助于制定精准医学策略，通过将这些罕见种系变异与其他已知风险因素相结合，有望改进临床风险分层工具 。
总的来说，这项研究为深入了解罕见有害变异对前列腺癌风险和严重程度的贡献提供了重要依据，通过对相关基因的研究，揭示了前列腺癌的致病机制，为未来的前列腺癌防治工作开辟了新的方向，也为后续的研究奠定了坚实的基础，让我们在攻克前列腺癌的道路上又迈出了重要的一步。
