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为解决难以识别 USP 特异性抑制剂的问题，研究人员开展用大环 - mRNA 展示筛选靶向 USP7 抑制剂的研究。结果获得高亲和力结合物，发现多种结合模式和抑制热点。这对开发 USP 特异性抑制剂、探究 USP 生物学意义重大，值得一读。
亮点
- MCP mRNA 展示技术通过原始筛选实验，获得了与 USP7 具有高亲和力的结合物。
- 这些 MCPs 对 USP7 具有强效抑制作用，且相较于其他去泛素化酶（DUBs），对 USP7 具有特异性。
- MCPs 呈现出多样的结合模式，但都定位于 USP7 上的抑制热点区域。
- 该方法在快速开发具有治疗潜力的抑制剂方面具有前景。
摘要
泛素特异性蛋白酶（USP）家族属于去泛素化酶（DUBs），是泛素（Ub）信号的调节因子，它们共享一个常见的催化结构域折叠。这个结构域的动态特性对于控制 USPs 的功能至关重要，分子间和分子内的相互作用常常会影响这些 DUBs 的结构和酶活性。这种构象灵活性，再加上 USP 活性位点的高度序列保守性，使得为单个 USPs 快速识别强效且选择性的抑制剂颇具挑战。在这里，我们展示了一种原始的大环 - mRNA 展示筛选方法如何快速获得与 USP7 具有高亲和力的结合物，这些结合物能以纳摩尔级的半最大抑制浓度（IC50）特异性抑制该去泛素化酶。对与 USP7 结合的大环化合物的结构分析揭示了多种结合模式，并确定了该酶上的抑制热点区域，这些区域与小分子抑制剂作用的区域相似。总之，这些数据表明，最初筛选得到的大环化合物可作为开发 USP 特异性抑制剂和探究 USP 生物学功能的关键工具。
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