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为解决 SLE 患者不良妊娠结局机制不明及治疗难题，中国科学技术大学研究人员开展 RSAD2 相关研究，发现其为致病性 ISG，LCA 可改善妊娠结局。该研究为 SLE 孕期治疗提供新方向，值得科研读者一读。
在医学的奇妙世界里，怀孕对于患有自身免疫性疾病的女性来说，往往充满了挑战。就拿系统性红斑狼疮（SLE）患者举例，她们在孕期面临着诸多难题。这背后的原因，和 I 型干扰素（IFN-I）有着千丝万缕的联系。
IFN-I 在人体的免疫系统中扮演着重要角色，它就像免疫系统的 “传令兵”，一旦被激活，就能诱导出数百种干扰素刺激基因（ISGs）。这些 ISGs 在对抗病原体感染时发挥着关键作用，就像免疫系统的 “小卫士”。不过，在不同的疾病中，这些 “小卫士” 的表现却各不相同。在怀孕这个特殊时期，IFN-I 信号通路的作用十分复杂。一方面，部分 ISGs 对成功妊娠至关重要，它们参与了妊娠识别和子宫动脉重塑等重要过程；可另一方面，过度的 IFN-I 信号又会带来麻烦，它会抑制胎盘合体滋养层的形成，甚至导致胎儿死亡。
SLE 是一种自身免疫性疾病，患者体内会过度产生 IFN-I，尤其是 IFN-α。之前的研究发现，SLE 患者外周血单个核细胞（PBMCs）中许多关键 ISGs 的表达明显激活。而且，IFN-α 活性在孕期早期升高，还与子痫前期的发病有关。尽管目前已经有针对 SLE 孕期管理的指南，但令人遗憾的是，SLE 患者的妊娠结局在过去三十年里并没有得到明显改善。这让科学家们十分困惑：IFN-α 及其下游的致病性 ISGs 究竟是如何导致 SLE 患者不良妊娠结局的呢？为了找到答案，中国科学技术大学的研究人员展开了深入研究，他们的研究成果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上，论文题目是 “RSAD2: A pathogenic interferon-stimulated gene at the maternal-fetal interface of patients with systemic lupus erythematosus” 。研究发现，RSAD2（一种含有激进 S - 腺苷甲硫氨酸结构域的蛋白 2）是 SLE 患者母婴界面的致病性 ISG，它会导致胎盘脂质积累、血管生成受抑制和胎儿发育受损。而一种靶向 RSAD2 的小分子化合物 L - Chicoric acid（LCA），则能改善 SLE 小鼠模型的异常妊娠结局。这一发现为治疗 IFN-I 反应失调的孕妇开辟了新的方向，就像在黑暗中为人们点亮了一盏明灯。
研究人员为了开展这项研究，运用了多种技术方法。他们通过定量实时 PCR 阵列平台来监测基因的表达水平，就像是给基因的表达装上了一个 “监测器”；利用免疫沉淀（IP）和液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术，去寻找与 RSAD2 相互作用的蛋白，如同在复杂的蛋白世界里寻找与 RSAD2 “合作” 的伙伴；借助 RNA 测序（RNA - seq）分析，来深入探究基因表达的变化情况，仿佛是在解读基因的 “密码”；采用脂质组学技术，对脂质进行定量分析，从而了解脂质代谢的变化。这些技术相互配合，帮助研究人员一步步揭开了 RSAD2 的神秘面纱。
下面来看看具体的研究结果。
- RSAD2 在 SLE 患者母婴界面高表达：研究人员首先利用定量实时 PCR 阵列平台，对 SLE 患者和健康孕妇的 PBMCs、蜕膜和绒毛中的 ISGs 表达进行监测。结果发现，SLE 患者 PBMCs 中 RSAD2 的表达比健康孕妇更高，这表明 SLE 患者外周血中的 IFN-I 反应更加活跃。接着，他们在蜕膜和绒毛组织中进一步检测，发现 SLE 患者这些组织中的 RSAD2 表达也高于正常孕妇。此外，用 IFN-α 处理蜕膜和滋养层类器官后，RSAD2 的表达显著增加。研究人员还对不同细胞类型进行分析，发现母婴界面的结构细胞群体（如蜕膜基质细胞 DSCs 和滋养层细胞）对 IFN-α 的反应强烈，在蛋白水平也证实了 DSCs 和滋养层细胞中 RSAD2 的高表达。这一系列研究就像层层剥茧，揭示了 RSAD2 在 SLE 患者母婴界面高表达的现象。
- RSAD2 上调与脂质积累和炎症相关：为了探究 RSAD2 在高 IFN 环境中的作用，研究人员进行了 IP 实验，并通过 LC - MS/MS 鉴定 IP 产物。他们发现 RSAD2 及其一些结合蛋白与线粒体和脂滴有关，这暗示着 RSAD2 可能会影响母婴界面的代谢。后续研究中，过表达 RSAD2 的细胞系实验、动物实验等都表明，RSAD2 上调与 DSCs 和滋养层细胞中脂滴浓度增加有关，还会导致脂质代谢相关基因表达增加，细胞摄取脂肪酸能力增强，同时促炎介质如前列腺素的水平也会升高。这就像是发现了一条 “链条”，RSAD2 的变化会引发一系列脂质代谢和炎症相关的变化。
- RSAD2 缺失改善妊娠结局和脂质积累：研究人员利用 CRISPR - Cas9 技术构建了 Rsad2 基因敲除小鼠，以此来研究 RSAD2 对妊娠结局的影响。实验结果令人惊讶，与野生型小鼠相比，poly（I:C）处理的 Rsad2 敲除怀孕小鼠胚胎发育异常和胚胎吸收率显著降低，胎儿大小与对照组相似。而且，Rsad2 敲除小鼠胎盘的脂质积累明显减少，TAG 合成途径受到抑制。这说明 Rsad2 作为致病性 ISG，会通过诱导胎盘 DAG - 脂质积累导致不良妊娠结局，而它的缺失则能改善这些问题，就像是搬走了影响妊娠的 “绊脚石”。
- RSAD2 缺失减轻胎盘血管损伤：胎盘对于胎儿的生长发育至关重要，它的血管发育影响着胎儿的营养供应。研究人员发现，高表达的 RSAD2 会通过诱导脂质积累，损害胎盘血管发育。他们通过对胎盘进行染色和分析发现，脂质主要在胎盘迷路区积累，部分与滋养层细胞共定位。而且，poly（I:C）处理的野生型小鼠胎盘血管损伤严重，而 Rsad2 敲除小鼠则没有这种现象。进一步分析发现，Rsad2 敲除小鼠的血管生成和红细胞发育途径得到了显著恢复。这表明 Rsad2 的高表达与胎盘血管损伤和脂质积累密切相关，而缺失 Rsad2 则能减轻这些损伤，保障胎盘血管的正常发育，为胎儿提供良好的生长环境。
- RSAD2 在不同 SLE 妊娠模型中的作用：研究人员还使用了多种 SLE 妊娠模型来深入研究 RSAD2 的作用。在 pristane 诱导的 SLE 妊娠模型中，他们发现 Rsad2 基因敲除小鼠的胚胎发育异常和胚胎吸收率显著降低，脂质积累相关基因的上调也得到了缓解，胎盘血管损伤减轻。在自发 SLE 妊娠模型（新西兰白 NZW 小鼠）中，NZW 小鼠的妊娠结局最差，其子宫中 Rsad2 的表达更高，胎盘脂质积累更多，血管损伤也更严重。在 SLE 患者的胎盘绒毛中，同样观察到了脂质积累增加的现象。这些结果都表明，RSAD2 在不同 SLE 妊娠模型中都起着关键作用，它的上调会诱导胎盘脂质积累，导致血管损伤，最终造成不良妊娠结局123。
- 靶向 RSAD2 的小分子化合物改善妊娠结局：既然 RSAD2 在 SLE 妊娠中起着这么关键的负面作用，那么有没有办法抑制它呢？研究人员通过虚拟筛选，找到了一种靶向 RSAD2 的小分子化合物 LCA。给 poly（I:C）处理的小鼠注射 LCA 后，小鼠的妊娠结局得到了显著改善，胚胎吸收率降低，胎儿大小更接近正常。在 pristane 诱导的 SLE 模型和 NZW 小鼠中，LCA 也能减轻胚胎吸收和异常发育，降低胎盘脂质积累，改善血管损伤。这就像是找到了一把 “钥匙”，LCA 能够通过靶向 RSAD2，改善多种 SLE 妊娠模型的不良妊娠结局，为 SLE 患者的孕期治疗带来了新希望。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了 RSAD2 是 SLE 患者母婴界面的致病性 ISG，揭示了其通过诱导胎盘脂质积累和血管损伤，导致不良妊娠结局的分子机制。同时，发现的小分子化合物 LCA 为改善 SLE 患者和其他 IFN-I 信号异常孕妇的妊娠结局提供了潜在的治疗靶点和新的治疗思路。这不仅有助于推动针对 SLE 孕期治疗的发展，还为其他与 IFN-I 反应失调相关的妊娠疾病的研究提供了重要参考，就像为医学研究领域打开了一扇新的大门，让人们在探索如何保障母婴健康的道路上又前进了一大步。不过，研究也存在一些局限性，比如使用的是全身敲除小鼠，无法排除 RSAD2 在其他器官的作用，而且 SLE 患者不良妊娠结局的影响因素复杂，这也为后续研究指明了方向。未来，科学家们还需要进一步深入研究，不断完善对这一领域的认识，为更多的孕妇带来健康的希望。
