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为探究胃肠道微生物群在胃癌发生中的性别特异性作用及机制，南昌大学第一附属医院研究人员开展相关研究。结果发现H. pylori感染后雌雄小鼠胃部病变和微生物群存在差异。该研究为胃癌防治提供新视角，推荐一读。
胃癌，这个全球范围内癌症相关死亡的 “第五大杀手”，在 2022 年就夺走了超过 659,853 条生命 。一般来说，胃癌的发展就像一场有迹可循的 “接力赛”，从浅表性胃炎开始，经过萎缩性胃炎、肠上皮化生，最终可能发展成癌症。而幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染，就是这场 “接力赛” 的发令枪，它是胃癌最强的风险因素。
奇怪的是，在这场与胃癌的 “较量” 中，男性和女性的表现大不相同。男性不仅更容易患上胃癌，而且病情往往更严重，预后也更差 。在全球范围内，无论胃癌高发区还是低发区，男性患胃癌的概率都是女性的两倍 。在动物实验中也发现，雌性小鼠患胃癌的风险更低，而切除卵巢（模拟雌激素缺乏状态）会让小鼠胃黏膜损伤加重，补充雌激素后，病理变化程度和患癌风险又会降低 。但这背后的原因，一直是个未解之谜。
除了幽门螺杆菌，越来越多的证据表明，胃里的非幽门螺杆菌微生物群也在胃癌发展中扮演着重要角色，这些微生物大多来自口腔和肠道。研究发现，胃癌患者的肠道微生物结构与健康人相比有明显改变，这意味着这些变化或许能成为早期胃癌诊断的无创、准确且敏感的标志物 。在无菌的转基因 FVB/N 胰岛素 - 胃泌素（INS - GAS）小鼠实验中，也证实了肠道微生物群对胃癌的重要影响，没有共生菌群的小鼠胃黏膜损伤程度更低，癌变时间也更晚 。此外，性别特异性的肠道微生物群还与一些疾病的性别差异有关，比如 2 型糖尿病和心脏代谢功能障碍 。可在胃癌发展过程中，胃肠道微生物群的性别特异性影响却鲜为人知。
为了揭开这些谜团，南昌大学第一附属医院的研究人员在《BMC Medicine》期刊上发表了题为 “Gastrointestinal microbiota mediates sexual dimorphism in Helicobacter pylori - associated gastric carcinogenesis in mice” 的论文。研究发现，幽门螺杆菌感染后，雄性小鼠的胃部病变比雌性小鼠更严重；雄性和雌性小鼠的胃肠道微生物群结构存在差异，感染后变化也不同，雌性小鼠有益菌双歧杆菌（Bifidobacterium）更丰富；雌激素缺乏会加重胃部损伤，改变肠道微生物群，而将切除卵巢的小鼠和正常雌性小鼠共同饲养，能减轻胃部病变差异。这些发现为理解胃癌发生中的性别差异提供了新视角，也为胃癌预防策略奠定了基础。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是动物实验，选用 6 - 8 周龄的雄性和雌性 INS - GAS 小鼠，模拟不同的生理状态和感染情况，包括幽门螺杆菌感染不同时长、切除卵巢等。其次是样本收集与分析，收集小鼠粪便和胃组织样本，对胃组织进行组织学分析、免疫组化和免疫荧光染色，以评估炎症和病变程度。然后通过 16S rRNA 基因测序来分析胃肠道微生物群的组成和多样性，运用生物信息学方法对测序数据进行处理和分析，最后使用统计学方法来判断不同组之间的差异是否具有显著性。
下面来详细看看研究结果：
- 性别异质性在H. pylori诱导的胃部病变中：研究人员通过给小鼠感染幽门螺杆菌，再用吉姆萨染色确认感染成功。观察发现，感染 4 个月后，感染组小鼠的组织学评分比未感染组高，但未感染时雄性和雌性小鼠的组织学参数没有明显差异。感染后，雄性小鼠胃黏膜出现明显炎症细胞浸润和肠上皮化生，雌性小鼠炎症反应则比较轻微。感染 7 个月后，未感染的雄性小鼠胃炎更严重，部分出现肠上皮化生，而雌性小鼠没有；长期感染后，雄性小鼠肠上皮化生频率更高，发育异常程度也更严重。同时，感染 4 个月和 7 个月后，雄性小鼠胃中髓过氧化物酶（MPO）、F4/80、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 1β（IL - 1β）的表达都明显高于雌性小鼠。这表明胃癌的发展存在性别差异，随着年龄增长，雄性小鼠更容易自发出现病变，感染幽门螺杆菌会加速这一过程，而雌性小鼠症状相对较轻。
- H. pylori感染后胃部微生物群的性别特异性特征：研究人员对胃黏膜样本进行 16S rRNA 基因测序。结果显示，感染幽门螺杆菌后，无论是 4 个月还是 7 个月，反映微生物丰富度的 Chao 指数和反映微生物多样性的 Shannon 指数都没有明显变化，但雌性小鼠的 Shannon 指数有高于雄性小鼠的趋势。通过主坐标分析（PCoA）发现，无论是否感染幽门螺杆菌，雌性小鼠和雄性小鼠的胃部微生物群组成都有明显差异，感染组和未感染组的微生物结构也不同。在胃部，厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidota）是最丰富的三个菌门，感染后厚壁菌门相对丰度增加，放线菌门（Actinobacteriota）减少。在属水平上，感染 4 个月后，雄性小鼠中乳酸杆菌属（Lactobacillus）更普遍；感染后，幽门螺杆菌属（Helicobacter）、链球菌属（Streptococcus）、肠球菌属（Enterococcus）等的丰度增加。未感染时，雄性小鼠一些有益菌丰度较低，感染后，雄性小鼠中某些有害菌富集，雌性小鼠则是有益菌双歧杆菌等水平较高，且感染 7 个月后，雄性小鼠中大肠杆菌 - 志贺氏菌属（Escherichia - Shigella）相对丰度显著增加，雌性小鼠减少。这说明雄性和雌性小鼠的胃部微生物群对幽门螺杆菌感染的反应不同。
- 肠道微生物群的性别二态性及H. pylori感染后的变化：分析粪便样本微生物的 α 多样性发现，4 个月时，雄性对照组的 Chao 和 Shannon 指数低于雌性对照组，但感染组和未感染组之间没有显著差异。PCoA 分析显示，雄性和雌性小鼠的肠道微生物群组成有差异，感染组和未感染组的样本也明显分开。肠道微生物群主要由拟杆菌门和厚壁菌门组成，占比超过 95%。未感染时，雌性小鼠有益菌罗斯氏菌属（Roseburia）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）相对丰度较高，链球菌属较低；感染后，雌性小鼠有益菌瘤胃球菌属和双歧杆菌属富集，一些菌减少；感染 7 个月后，雌性小鼠克雷伯氏菌属（Klebsiella）丰度增加，雄性小鼠大肠杆菌 - 志贺氏菌属水平升高，体现出性别差异。
- 雌激素剥夺导致H. pylori感染后肠道微生物群组成改变：研究人员通过切除雌性小鼠卵巢来剥夺雌激素，设假手术组为对照。分析发现，切除卵巢后感染幽门螺杆菌的小鼠 Chao 指数显著高于未感染小鼠，但卵巢切除组和对照组的微生物多样性和丰富度没有明显差异。PCoA 分析显示两组粪便微生物群明显分开。在门水平上，卵巢切除组疣微菌门（Verrucomicrobiota）相对丰度升高；未感染时，卵巢切除组阿克曼菌属（Akkermansia）等富集，对照组一些菌更丰富；感染后，卵巢切除组阿克曼菌属仍增多，葡萄球菌属（Staphylococcus）增加，丁酸球菌属（Butyricicoccus）减少，表明雌激素剥夺会导致肠道微生物群失调。
- 共同饲养卵巢切除和完整雌性小鼠使H. pylori感染诱导的胃部病变正常化：研究人员将卵巢切除的小鼠和完整的雌性小鼠共同饲养 7 个月后发现，单独饲养时，感染幽门螺杆菌的卵巢切除雌性小鼠组织学评分更高，MPO、F4/80、TNF - α 和 IL - 1β 表达也更高；共同饲养后，两组小鼠胃部病理差异明显减小，组织学评分没有显著差异。这表明雌激素剥夺引起的肠道微生物群改变可能参与了幽门螺杆菌感染后胃部病变的加重过程。
综合来看，这项研究发现幽门螺杆菌感染后，雄性小鼠的胃部病变比雌性小鼠更严重，同时雄性和雌性小鼠的胃肠道微生物群组成不同，感染后的变化也存在性别差异，雌性小鼠中有益菌双歧杆菌的相对丰度更高。雌激素缺乏会加重卵巢切除小鼠的胃部损伤，改变肠道微生物群，而共同饲养能减轻胃部病变差异。
不过，研究也存在一些局限性。比如使用的是 16S rRNA 基因测序，无法在物种水平进行数据解读和功能分析；研究只是证明了相关性，不能确定因果关系；对于微生物群影响宿主对幽门螺杆菌相关胃癌反应的具体分子机制，还需要进一步研究。
尽管如此，这项研究意义重大。它让我们更深入地了解了胃肠道微生物群的性别特异性，这可能是胃癌发生性别差异的重要原因。未来，随着对胃肠道微生物群在胃癌发生和发展中作用的进一步探索，有望为胃癌的预防和治疗开辟新的方向，比如通过调节胃肠道微生物群来预防胃癌，或者根据患者的性别和微生物群特征制定个性化的治疗方案。相信在科研人员的不断努力下，人类对胃癌的认识会越来越深入，战胜胃癌的那一天也会越来越近。
