雌激素受体阳性乳腺导管原位癌（ER+ DCIS）对芳香化酶抑制剂治疗的基因组改变与反应关联研究：CALGB 40903试验解析

本研究针对雌激素受体阳性（ER+）乳腺导管原位癌（DCIS）患者术前芳香化酶抑制剂（AI）治疗的分子机制展开。通过CALGB 40903临床试验，研究人员发现AI治疗显著降低Luminal A型DCIS的增殖活性（Ki67<10%），而HER2/基底亚型疗效有限。RNA-seq与PAM50分析揭示ESR1高表达与治疗敏感性相关，为DCIS精准内分泌治疗提供基因组学依据。

　　

乳腺导管原位癌（DCIS）作为浸润性乳腺癌的前驱病变，临床处理策略长期存在争议——从积极监测到全乳切除的决策差异巨大，尤其对于雌激素受体阳性（ER+）病例。尽管内分泌治疗被广泛应用，但缺乏直接证据表明哪些患者能从芳香酶抑制剂（AI）中获益。这种不确定性源于DCIS生物学特性认知的空白：其分子特征是否与浸润性癌相似？是否存在预测AI疗效的基因组标志物？

为解决这些问题，杜克大学医学院（Duke University School of Medicine）联合美国癌症与白血病研究组（CALGB）设计了开创性的CALGB 40903 II期临床试验。这项研究首次对70例ER+绝经后DCIS患者实施6个月新辅助来曲唑治疗，通过多组学分析揭示：Luminal A亚型DCIS（占65.5%）对AI治疗高度敏感，而HER2/基底亚型普遍耐药。该成果发表于《Breast Cancer Research》，为DCIS精准治疗奠定分子基础。

研究团队采用三项关键技术：1）临床队列来自多中心CALGB 40903试验（NCT01439711），纳入标准为ER+绝经后DCIS；2）全转录组RNA测序（RNA-seq）结合PAM50分型分析治疗前后标本；3）低覆盖度全基因组测序（0.05-0.78X）检测拷贝数变异。

PAM50分型预测治疗反应

通过分析29例配对标本发现，19例基线Luminal A型DCIS全部对AI产生应答（Ki67<10%或病理完全缓解pCR），而6例非应答者中83%为HER2/基底亚型（p<0.001）。值得注意的是，5例pCR患者中3例为Luminal A型，1例基底型尽管ER低表达（1%）却意外达到pCR，提示ER表达阈值需重新评估。

治疗诱导的转录组重塑

比较治疗前后基因表达发现：

• 下调基因集中于细胞周期（MKI67、CCNE1下调4.1倍）和雌激素信号通路（PGR下调5.3倍）

• 上调基因包括基底标志物KRT5（2.8倍）和基质金属蛋白酶MMP7（3.2倍）

• 立即早期反应基因（FOS、DUSP1）因标本固定差异产生假阳性信号

应答相关的基线特征

ESR1（ERα编码基因）表达水平是预测AI疗效的关键指标（FWER校正p=0.017）。应答组显著高表达雌激素相关基因（NAT1、BCL2），而非应答组高表达ERBB2（HER2编码基因）和细胞极性蛋白LLGL2——后者在浸润性癌中已被证实与他莫昔芬耐药相关。

拷贝数变异分析

尽管ERBB2、CCND1和FGFR1扩增在浸润性癌中与AI耐药相关，但在DCIS中未显示预测价值（p>0.05），提示DCIS耐药机制可能存在独特性。

这项研究首次证实：ER+ DCIS对AI的治疗反应存在显著异质性，其分子机制与浸润性癌高度相似但非完全相同。Luminal A亚型患者最可能从术前AI治疗中获益，而PAM50分型和ESR1表达水平可作为潜在预测工具。更重要的是，约15%的pCR率提示部分DCIS可能仅需内分泌治疗即可控制，这为开展"去手术化"临床试验提供了理论依据。未来需扩大样本验证LLGL2等新型耐药标志物，并探索基底型DCIS获得pCR的独特机制。