编辑推荐：
为解决肥胖药物研发中动物模型及能量消耗（EE）评估问题，诺和诺德公司研究人员开展哥廷根小型猪 EE 相关研究。结果表明该模型有良好的 translational value 且建立了预测方程。推荐阅读，助您了解肥胖研究新进展。
在当今社会，肥胖问题犹如一颗 “健康炸弹”，在全球范围内肆意 “引爆”。据估算，2022 年全球近 10 亿成年人深受肥胖困扰。这可不是简单的身材走样，肥胖会引发一系列健康问题，像个隐藏的 “病魔”，悄悄损害着人们的身体。
为了对抗肥胖，大家想了不少办法。调整饮食、加强锻炼这些生活方式的改变，一直是对抗肥胖的 “主力军”。还有针对大脑食欲中枢的新型疗法，也能让体重下降不少。不过，这些方法并非 “万能钥匙”。于是，科学家们把目光投向了调节能量消耗（EE，Energy Expenditure 的缩写，指机体消耗能量的过程 ）的药物，要是能研发出这类药物，说不定能给肥胖治疗带来新希望。
但研发的道路困难重重。许多旨在增加 EE 的药物，在前期研究和临床试验中纷纷 “折戟”，不是效果不佳，就是存在安全隐患。这背后一个重要原因是，常用的动物模型 —— 实验小鼠，和人类差异较大。小鼠体内有大量活跃的棕色脂肪组织（BAT，Brown Adipose Tissue 的缩写，是一种能消耗能量产热的脂肪组织 ），这会影响药物对 EE 的治疗效果，导致研究结果难以准确应用到人类身上。
这时，小猪 “闪亮登场” 啦！猪在解剖结构、体型和代谢率等方面和人类很相似，而且它们没有功能性的 BAT，这就避免了一个干扰因素。其中，哥廷根小型猪（G?ttingen Minipig）更是 “潜力股”，它在药理学和毒理学研究中常常 “大显身手”，而且在全球都能方便获取。
然而，用猪来研究 EE 也面临着问题。虽然有不少研究关注猪的营养干预对 EE 的影响，但针对药物干预的研究却不多，也没有全面的验证研究。要是能解决这些问题，猪作为动物模型在肥胖研究中的价值可就太大了。
为了攻克这些难题，来自丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S）的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了一篇名为 “Validation of G?ttingen Minipigs for assessing energy expenditure and substrate utilization and establishment of predictive equations for resting metabolic rate” 的论文。他们的研究就像一场 “解谜之旅”，最终得出了不少重要结论，还为相关研究开辟了新道路。
在这场 “科研探险” 中，研究人员用了不少巧妙的技术方法。首先是间接测热法，这可是评估 EE 的 “黄金标准”。研究人员为小猪打造了定制的代谢室，里面的设备能精确测量氧气吸收（VO? ）、二氧化碳产生（VCO? ）等关键数据，进而算出 EE 和呼吸交换比（RER，Respiratory Exchange Ratio 的缩写，反映机体能量代谢底物的利用情况 ）。同时，他们还借助双能 X 线吸收法（DXA，Dual - Energy X - ray Absorptiometry 的缩写 ）来测定小猪的身体成分，了解脂肪量（FM，Fat Mass 的缩写 ）、去脂体重（FFM，Fat - Free Mass 的缩写 ）等信息。此外，通过建立多个子研究，采用不同的实验设计，全面又细致地探索各种因素对 EE 和 RER 的影响。
研究人员一共开展了 5 个子研究，就像 5 个 “神秘关卡”，每个都带来了意想不到的 “惊喜”。
- 子研究 1：探索饮食、性别和身体组成的奥秘：研究人员把 24 只小猪分成 4 组，分别喂食普通食物和高脂肪食物（HFD，High - Fat Diet 的缩写 ），观察不同性别小猪的 EE 和 RER 变化。结果发现，饮食对 EE 影响很大，吃 HFD 的小猪 EE 更高，这主要和它们体型变大有关。调整身体成分后，性别对 EE 的影响就 “浮出水面” 了，雌性小猪的 Adj_EE（调整后的 EE，考虑了身体成分因素 ）和雄性有明显差异。RER 也受饮食和性别的双重影响，HFD 组的 RER 更低，说明它们更多地在消耗脂肪酸；雌性小猪的 RER 比雄性高，暗示着两者在脂肪代谢上的不同。
- 子研究 2：DNP 的神奇 “魔力”：DNP（2,4 - 二硝基苯酚，一种能影响能量代谢的化合物 ）是研究中的 “神秘药水”。研究人员给 3 只小猪先后注射生理盐水和 DNP，发现 DNP 能让 EE 显著增加 26.1%，RER 降低 8.3%。这效果和之前在其他研究中的发现很相似，说明 DNP 在小猪身上的作用和在人类身上有共通之处。
- 子研究 3：GCG - RA 的奇妙效果：8 只小猪参与了这个研究，它们接受了胰高血糖素受体激动剂（GCG - RA，Glucagon Receptor Agonist 的缩写 ）的测试。结果显示，GCG - RA 让 EE 增加了 21.3%，RER 也升高了 11.8%。不过，个体之间的效果差异比较大，这可能和实验中未测量的活动因素有关。但总体来说，GCG - RA 在小猪身上的效果和在人类身上也有相似性。
- 子研究 4：MC4 - RA 的独特作用：8 只小猪体验了黑皮质素 4 受体激动剂（MC4 - RA，Melanocortin 4 Receptor Agonist 的缩写 ）的效果。研究发现，MC4 - RA 能让 EE 在夜间显著增加 25.4%，虽然对 RER 的影响不明显，但有降低的趋势。这表明研究药物效果时，不同时间段的测量很重要，而且 MC4 - RA 在小猪身上的效果和在其他动物及人类身上也有可比之处。
- 子研究 5：预测方程的诞生：研究人员整合了多个研究的数据，建立了 3 个预测静息代谢率（RMR，Resting Metabolic Rate 的缩写 ）的方程。这些方程有的基于身体成分，有的基于性别和体重等因素。结果显示，它们的准确性还不错，调整后的 R2 在 0.73 - 0.85 之间，不过和临床应用的方程相比，还有提升空间。
从这次研究中，我们能得出不少重要结论。首先，在哥廷根小型猪身上，性别、饮食和身体组成对 EE 和 RER 的影响和人类很相似，这就像是找到了一把连接猪和人类研究的 “钥匙”。其次，DNP、GCG - RA 和 MC4 - RA 这三种药物在小猪身上的效果和在人类身上类似，这大大提升了哥廷根小型猪作为动物模型在肥胖研究中的价值。最后，研究建立的预测 RMR 的方程虽然有一定误差，但准确性还算可以，为后续研究提供了参考。
不过，研究也有一些遗憾的地方。比如没有监测小猪的活动，样本量也比较小，代谢室数量有限，限制了实验规模。但这些不足也为未来研究指明了方向，后续可以增加活动监测，扩大样本量，让研究更加完善。
总的来说，这项研究意义非凡。它为测量和分析猪的 EE 提供了新方法，验证了哥廷根小型猪在肥胖研究中的重要价值，有望让临床前研究更好地从动物过渡到人类，为肥胖治疗药物的研发带来新的曙光。就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续研究照亮了前行的道路。
