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为解决 PCSK9 抑制剂治疗 ASCVD 患者时 LDL-C 未达标问题，北京安贞医院研究人员开展相关研究，找出 NTR-LDLC 的风险因素并构建预测模型。该研究对优化治疗、改善患者预后意义重大，值得科研读者一读。
在当今社会，心血管疾病（CVD）就像一个潜伏在暗处的 “健康杀手”，它的患病率持续攀升，死亡率也一直居高不下，严重威胁着人们的健康和生活质量，成为了一个亟待解决的公共卫生问题。而在心血管疾病的众多 “帮凶” 中，动脉粥样硬化是其核心的病理机制，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高又是导致动脉粥样硬化的重要危险因素，仅次于高血压。
严格控制血脂水平对于降低心血管疾病的发生风险意义重大。然而，现实却很残酷，被诊断患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，他们的 LDL-C 达标率低得可怜，仅仅只有 26.6%。即使接受了降脂治疗，也只有 21%-34% 的 ASCVD 患者能够达到理想的 LDL-C 目标水平。这就好比一场艰难的战斗，虽然大家都知道要打败 “敌人”（降低 LDL-C 水平），但真正取得胜利（达标）的人却寥寥无几。
为了帮助这些患者更好地控制血脂，一种新型的降脂药物 —— 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂应运而生。它就像一个 “降脂小能手”，通过独特的作用机制，能够在现有降脂治疗的基础上，进一步降低 LDL-C 水平 40% - 60%，给那些无法达到 LDL-C 目标的患者带来了新的希望。
可问题又来了，研究人员发现，即使使用了 PCSK9 抑制剂，还是有一些患者不能达到理想的 LDL-C 水平。之前的研究虽然探索了一些导致 LDL-C 未达标的原因，比如没有按照指南启动和强化治疗、患者不按时服药、高危患者因保险问题无法接受额外治疗等，但对于 PCSK9 抑制剂治疗后影响 LDL-C 未达标的因素，却没有系统的研究。
为了解开这些谜团，北京安贞医院的研究人员在《Lipids in Health and Disease》期刊上发表了一篇名为《Risk factors for non - attainment of target LDL - C reduction after treatment with PCSK9 inhibitors in patients with atherosclerotic cardiovascular disease and establishment of a prediction model》的论文。通过深入研究，他们得出了重要结论：找到了影响使用 PCSK9 抑制剂后 LDL-C 未达标（NTR-LDLC）的潜在风险因素，并构建了一个预测模型。这个模型就像一个 “小助手”，能够帮助医生预测哪些患者在使用 PCSK9 抑制剂后可能无法达到 LDL-C 目标，从而为患者制定更有针对性的治疗方案。
那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们主要运用了以下几个关键技术方法：首先，对符合条件的患者进行回顾性研究，收集了大量数据；然后，使用 R 软件进行统计分析，将患者随机分为推导集和验证集；接着，运用 Kolmogorov-Smirnov 检验评估连续数据分布的正态性，对于非正态分布的数据采用合适的方法处理；还利用 LASSO 回归进行变量选择，并通过十折交叉验证确定惩罚项；最后，使用决策曲线分析（DCA）、绘制受试者工作特征（ROC）曲线等方法来评估模型的性能 。
下面我们来看看具体的研究结果。
- 患者特征：研究最终纳入了 748 名患者，其中有 115 名（15.4%）患者在使用 PCSK9 抑制剂后未能达到 LDL-C 降低目标。这些患者的中位年龄是 57 岁，大部分是男性。而且，高血脂（91.6%）是最常见的合并症，其次是高血压（60.3%）和 2 型糖尿病（33.2%）。研究人员把这些患者按照 7:3 的比例随机分成了训练集（523 例）和验证集（225 例），这两组患者的基线特征没有显著差异，就像是两个 “相似度很高的小组”，为后续研究的准确性打下了基础。
- LASSO 回归分析：由于研究中的变量很多，但病例相对较少，研究人员就像 “寻宝者” 一样，利用 LASSO 回归来寻找关键因素。通过十折交叉验证选择合适的惩罚项后，他们发现他汀类药物治疗、舒张压（DBP）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆固醇（TC）和 LDL-C 这五个因素，是预测 LDL-C 降低目标未达成的风险因素。基于这五个因素，研究人员构建了一个列线图预测模型，这个模型就像一个 “预测仪表盘”，能够直观地帮助医生预测风险。
- 模型验证和校准：为了看看这个 “预测仪表盘” 好不好用，研究人员进行了模型验证和校准。他们绘制了 ROC 曲线，发现推导集的 AUC 值为 0.718（95% 置信区间：0.657 - 0.779），验证集的 AUC 值为 0.703（95% 置信区间：0.605 - 0.801），这说明模型的预测性能还不错。他们还分析了混淆矩阵，了解模型的分类准确性；进行 DCA 分析，评估模型的临床实用性。结果显示，模型在推导集和验证集上都表现出了一定的敏感性和特异性，校准曲线也表明模型的预测和实际观察结果有较好的一致性，就好像这个 “预测仪表盘” 的指针指得还挺准的。
研究结论和讨论部分，进一步揭示了这项研究的重要意义。研究发现，即使使用了 PCSK9 抑制剂，仍有 15.4% 的 ASCVD 患者无法达到理想的 LDL-C 水平。这背后的风险因素包括 ALT、TC 和 LDL-C 水平升高，没有使用他汀类药物治疗，以及 DBP 相对较低。这个模型在推导集和验证集上都展现出了良好的预测性能，能够帮助医生预测患者使用 PCSK9 抑制剂后的 LDL-C 降低结果，从而制定更个性化的治疗方案，提高降脂治疗的效果。
不过，研究也存在一些局限性。它是回顾性的单中心研究，数据只来自一个机构，可能会影响模型在不同人群中的表现和风险因素的评估，就像戴着 “有色眼镜” 看问题，看到的范围有限。而且，研究只关注了现有的风险因素，一些缺失或被忽略的数据可能会影响模型的准确性。未来还需要更多前瞻性研究，来确定这个模型在指导降脂治疗临床决策方面的实际效果。
总的来说，这项研究就像在黑暗中点亮了一盏灯，为我们了解影响 PCSK9 抑制剂治疗效果的因素提供了重要线索，构建的预测模型也为临床医生提供了一个很有价值的工具。虽然还有一些不足，但它为后续的研究和临床实践指明了方向，让我们在对抗心血管疾病的道路上又前进了一步。
