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为探究 EGLN3 在肺动脉高压（PH）中的作用，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。结果发现 EGLN3 可影响 PAECs 增殖迁移，是潜在治疗靶点。推荐科研读者阅读，有助于深入了解 PH 发病机制与探索新疗法。
在医学领域，有一种疾病一直让医生们头疼不已，那就是肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）。这可不是一般的疾病，它就像一颗隐藏在身体里的定时炸弹，悄无声息地破坏着心肺功能。
肺动脉高压是一种进行性的心肺疾病，患者的肺血管会逐渐发生 remodeling（重塑），原本正常的血管变得狭窄、堵塞，远端小血管还会出现 muscularization（肌肉化），右心室也会跟着 “受苦”，发生各种变化。这种疾病的发病机制非常复杂，涉及多种细胞类型，比如肺动脉内皮细胞（Pulmonary Artery Endothelial Cells，PAECs）、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等，还和遗传易感性、DNA 损伤、缺氧、炎症等多种因素有关。在这些 “捣乱分子” 中，PAECs 被认为是血管重塑的主要 “肇事者”。一旦 PAECs 受到损伤，就会像触发了多米诺骨牌一样，激活一系列分子信号通路，引发各种病理变化。所以，改善内皮功能障碍就成了探索肺动脉高压发病机制的关键。
但是，在这条探索的道路上，还有很多问题等待解决。研究人员发现，有一种叫做 Egl-9 家族缺氧诱导因子 3（EGLN3）的蛋白质，在缺氧损伤后的人 PAECs 中表达明显上调，在肺动脉高压患者的肺部以及缺氧诱导和单克隆抗体（Monocrotaline，MCT）诱导的小鼠和大鼠肺动脉高压模型中也是如此。EGLN3 属于 EGL-9 脯氨酰羟化酶家族，在缺氧条件下会被诱导产生，它能调节细胞的多种过程，比如细胞信号传导、细胞周期、凋亡、增殖和迁移，在肿瘤生长、进展和血管生成中也起着重要作用。然而，EGLN3 在肺动脉高压发展过程中到底扮演着什么角色，它的具体生物学功能又是什么，这些问题都还是未知数。
另外，表皮生长因子在肺动脉高压的发病机制中也逐渐引起了人们的关注，它和其他受体酪氨酸激酶成为了心肺疾病治疗靶点的研究热点。研究发现，一些表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）抑制剂，比如吉非替尼和厄洛替尼，能够显著减轻大鼠肺动脉高压模型中的血管和右心室重塑，降低肺动脉压力。而且，研究人员还发现 EGLN3 和 EGFR 的表达之间存在显著的正相关关系，但 EGLN3 调节 EGFR mRNA 稳定性的具体机制却不清楚。
为了弄清楚这些问题，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员进行了深入的研究，并将研究成果发表在了《Journal Name（期刊原文名称）》上，论文题目是《Paper Title（论文原文标题）》。他们发现，EGLN3 是维持内皮功能和血管稳态的关键基因，有望成为治疗肺动脉高压的新靶点。这一发现为肺动脉高压的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。他们通过构建动物模型，包括内皮细胞特异性 EGLN3 敲除小鼠和过表达大鼠模型，以及缺氧诱导和 MCT 诱导的肺动脉高压小鼠和大鼠模型，来模拟疾病的发生发展过程。还运用了多种检测技术，像免疫荧光、定量聚合酶链反应（Quantitative Polymerase Chain Reaction，qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等，从分子、细胞和组织水平对相关指标进行检测分析，以此来探究 EGLN3 在肺动脉高压中的作用机制。
下面我们来详细看看研究结果。
Elevated EGLN3 levels in PAECs were correlated with the severity of PH：研究人员分析了 GSE163827 数据集，发现缺氧损伤后 hPAECs 中 EGLN3 表达显著上调。接着，他们又检查了肺动脉高压患者、缺氧诱导的小鼠和 MCT 诱导的大鼠的肺样本，发现这些样本中 EGLN3 mRNA 和蛋白质水平都比对照组高。免疫荧光分析显示，EGLN3 在远端 PAECs 中表达，且模型组的荧光强度更高。进一步分析还发现，EGLN3 表达在肺动脉诱导过程中逐渐增加，并且与疾病严重程度的关键指标 —— 右心室收缩压（Right Ventricular Systolic Pressure，RVSP）呈正相关。这就像是发现了一条隐藏的线索，把 EGLN3 和肺动脉高压的严重程度联系在了一起。
EGLN3 knockdown inhibited the proliferation and migration of hPAECs：研究人员在不同诱导内皮功能障碍的条件下评估了 hPAECs 中 EGLN3 的表达，发现它会受到 VEGF、缺氧、血清剥夺和 TNF-α 的影响。随后，他们进行了 EGLN3 敲低实验，结果发现，与缺氧 + shNC 组相比，缺氧 + shEGLN3 组的细胞增殖明显降低，细胞迁移能力也受损。这就好比给疯狂生长和迁移的细胞踩了一脚刹车，证明 EGLN3 在细胞的这些活动中起着重要作用。
EGLN3 overexpression promoted the proliferation and migration of PAECs：研究人员让 hPAECs 过表达 EGLN3 后发现，在缺氧条件下，ovEGLN3 组的细胞增殖和迁移能力都比 ovNC 组明显增强。这和敲低实验的结果正好相反，进一步说明了 EGLN3 对细胞增殖和迁移的促进作用。
EGLN3 promoted hPAEC proliferation and migration through the PI3K/Akt and MAPK signaling pathways：为了弄清楚 EGLN3 调节细胞增殖和迁移的具体机制，研究人员进行了转录组测序。结果发现，敲低 EGLN3 会抑制内皮细胞增殖、对氧水平的反应以及细胞 - 细胞连接形成等生物学功能，还会抑制 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路。实验还验证了缺氧会激活这些通路，而 EGLN3 敲低会降低其激活程度，过表达则会激活这些通路。用 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路抑制剂处理后，会减弱 EGLN3 过表达诱导的细胞增殖和迁移。这就像是找到了细胞增殖和迁移背后的 “操纵杆”，而 EGLN3 就是控制这根 “操纵杆” 的关键。
EGLN3 enhanced EGFR expression, promoting cell proliferation and migration：研究人员聚焦于 EGFR、MET、PDGFR 和 VEGFR 这些可能是 EGLN3 潜在靶点的受体，发现敲低 EGLN3 后，EGFR 的 mRNA 和蛋白质水平有显著变化。敲低 EGFR 后，会减轻 EGLN3 过表达诱导的 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路的激活，以及细胞增殖和迁移的增强。这表明 EGFR 在 EGLN3 的功能中起着至关重要的作用。
HUR increased EGFR mRNA stability by binding to EGLN3：研究人员为了弄清楚 EGLN3 影响 EGFR 表达的具体机制，做了一系列实验。他们发现 EGLN3 的功能独立于其羟化酶活性，也不涉及 EGFR 内化或 TNF-α 活性的调节。EGLN3 过表达会增加 EGFR mRNA 的半衰期，而且 EGLN3 会和 HUR 蛋白结合，HUR 又能结合 EGLN3 mRNA 并直接调节 EGFR mRNA 的稳定性。敲低 HUR 会减少 EGLN3 过表达诱导的内皮细胞增殖和迁移，降低 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路的激活，还会削弱 EGLN3 增强 EGFR mRNA 稳定性的能力。这就像是发现了一条神奇的链条，EGLN3 通过和 HUR 结合，稳定了 EGFR mRNA，进而影响了细胞的各种活动。
JUN regulated cell proliferation and migration by enhancing EGLN3 expression：研究人员分析 EGLN3 启动子区域，发现 JUN 可能是调节 EGLN3 表达的关键转录因子。实验证明，JUN 过表达会激活 EGLN3、EGFR 和下游信号通路，促进内皮细胞增殖和迁移，而 EGLN3 敲低会抑制这种作用。JUN 通过结合 EGLN3 启动子区域的特定位置来增强其转录。这就像是找到了 EGLN3 表达的 “开关”，而 JUN 就是按下这个 “开关” 的 “手指”。
Knocking out EGLN3 mitigated PH progression：研究人员构建了内皮特异性 EGLN3 敲除小鼠和肺动脉高压模型，发现敲除 EGLN3 后，EGFR 表达降低，肺血管内皮细胞增殖减少，肺血管重塑和炎症浸润改善，右心室重塑也得到缓解，RVSP 和 RVHI 水平降低，小鼠的运动功能也有所提升。这表明敲除 EGLN3 能显著改善肺动脉高压的症状。
Overexpression of EGLN3 accelerated PH progression：研究人员构建的 EGLN3 过表达动物模型显示，过表达 EGLN3 会导致 PAECs 中 EGFR 水平升高，内皮细胞增殖增加，肺血管重塑加剧，右心室壁和心肌纤维增厚，RVSP 和 RVHI 显著增加，大鼠的运动能力下降。这说明 EGLN3 过表达会让肺动脉高压的病情变得更严重。
最后，我们来总结一下这项研究的结论和意义。研究人员发现，在肺动脉高压中，JUN 会结合到 EGLN3 的启动子区域，促进其转录。EGLN3 又会和 HUR 结合，增强 EGFR mRNA 的稳定性，激活 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路，从而促进 PAECs 的增殖和迁移，推动肺动脉高压的发展。这一研究成果为我们理解肺动脉高压的发病机制提供了新的视角，就像打开了一扇通往未知领域的大门。它揭示了 EGLN3 在肺动脉高压中的关键作用，让我们认识到 EGLN3 是一个很有潜力的治疗靶点，为未来开发治疗肺动脉高压的新药物和新方法奠定了理论基础。虽然目前研究还存在一些局限性，比如临床样本量有限、缺乏有效的 EGLN3 特异性抑制剂等，但这些都不会阻挡医学研究前进的步伐。相信在未来，随着研究的不断深入，我们一定能找到更好的方法来攻克肺动脉高压这一难题，为患者带来更多的希望。
