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为解决 NASH 治疗药物匮乏问题，四川大学华西第二医院的研究人员开展 MSCs-exo 治疗 NASH 及机制研究。结果发现其可减轻 NASH 症状，机制与 miR - 24 - 3p 靶向 STING 调节巨噬细胞极化有关。该研究为 NASH 治疗提供新思路，值得一读。
间充质干细胞外泌体：对抗非酒精性脂肪性肝炎的新希望？
在现代社会，人们的生活方式和饮食习惯发生了巨大变化，这也带来了一系列健康问题，其中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率正在逐渐上升，就像一个隐藏在暗处的健康 “小怪兽”，悄悄威胁着人们的肝脏健康。目前，全球大约有 25% 的人受到这种疾病的困扰。非酒精性脂肪性肝病可不是一个简单的病症，它还包含了非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一旦病情发展到 NASH 阶段，情况就变得更加糟糕了，患者患上肝硬化、心血管疾病、肝细胞癌等严重疾病的风险会大大增加，就像是打开了一扇通往各种疾病的 “大门”。
然而，面对 NASH 这个健康 “小怪兽”，医学领域却有些束手无策。目前临床上除了通过一些药物控制血脂异常、进行预防性抗炎治疗，或者让患者减肥之外，并没有特别有效的治疗药物。这就好比在与病魔的战斗中，我们手中的 “武器” 十分有限。因此，寻找治疗 NASH 的新方法迫在眉睫，就像在黑暗中寻找光明一样，科学家们为此不断努力探索。
四川大学华西第二医院的研究人员在《Stem Cell Research & Therapy》期刊上发表了一篇名为 “Mesenchymal stem cell-derived exosomes alleviate nonalcoholic steatohepatitis by regulating macrophage polarization via miR-24-3p targeting STING” 的论文。他们发现间充质干细胞外泌体（MSCs-exo）可以通过调节巨噬细胞极化来减轻 NASH，这一发现为治疗 NASH 带来了新的希望，就像是找到了一把可能打开治疗 NASH 大门的 “钥匙”。该研究还揭示了其中的关键机制，即 MSCs-exo 中高表达的 miR-24-3p 通过靶向干扰素刺激基因（STING）来调节巨噬细胞极化，这一发现为未来的临床应用提供了科学依据，让我们离战胜 NASH 这个健康 “小怪兽” 又近了一步。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键方法。他们先从人脐带中分离培养了人脐带间充质干细胞（huc-MSCs），并提取了其外泌体。接着，他们构建了 NASH 小鼠模型，将 70 只 C57BL/6J 小鼠分为不同组，通过喂食西式饮食（富含高脂肪、高糖和高胆固醇）来诱导 NASH。然后，他们对小鼠进行了各种检测，包括组织学分析（如 H&E 染色、MASSON 染色观察肝脏炎症、纤维化和脂肪变性情况）、油红 O 染色检测肝脏脂肪、免疫荧光染色分析细胞相关指标、流式细胞术检测巨噬细胞极化，还进行了 Micro-CT 扫描测量小鼠体内脂肪、荧光素酶报告基因实验探究 miRNA 与基因的相互作用、Western blot 分析和实时定量 PCR 检测相关蛋白和基因表达，最后对数据进行统计分析来判断结果是否具有显著性。
在研究结果方面，研究人员有了一系列重要发现。
- MSCs-exo 减轻 NASH 小鼠肝脏脂质积累：研究人员成功分离出 MSCs 并提取了外泌体，然后将外泌体注射到 NASH 小鼠模型中。结果发现，与未接受外泌体治疗的小鼠相比，接受 MSCs-exo 治疗的小鼠血糖和胰岛素水平更接近正常水平，肝脏中的脂肪滴、气球样变和纤维化情况也有所减少，内脏脂肪体积也变小了。这表明 MSCs-exo 就像肝脏的 “小卫士”，能够有效缓解 NASH 的发展。
- 巨噬细胞参与 NASH 的发病机制：通过对正常人和 NASH 患者肝脏组织的转录组测序分析，以及对 NASH 患者和小鼠肝脏组织的免疫荧光检测，研究人员发现 NASH 肝脏组织中巨噬细胞数量明显增加。进一步用氯膦酸盐脂质体清除小鼠肝脏中的巨噬细胞后，发现小鼠的血糖和胰岛素水平得到改善，肝脏中的脂肪滴、气球样变、纤维化和内脏脂肪体积都减少了。这说明巨噬细胞在 NASH 的发病过程中起到了重要作用，就像是 NASH 发展过程中的 “帮凶”。
- MSCs-exo 通过调节巨噬细胞极化缓解 NASH：研究人员通过免疫荧光和流式细胞术分析发现，MSCs-exo 治疗后，小鼠肝脏中 F4/80?巨噬细胞数量减少，M1 巨噬细胞减少，M2 巨噬细胞增加。同时，M1 巨噬细胞分泌的炎症因子（如 TNF-α 和 IL-1β）表达降低，M2 巨噬细胞分泌的抗炎因子（如 Arg1 和 CD206）表达升高。这表明 MSCs-exo 可以调节巨噬细胞的极化，让 “促炎派” 的 M1 巨噬细胞减少，“抗炎派” 的 M2 巨噬细胞增加，从而缓解 NASH。
- MSCs-exo 通过 STING 信号通路调节巨噬细胞极性：免疫荧光双染色显示，NASH 患者和小鼠肝脏组织中 STING 阳性巨噬细胞增多，而 MSCs-exo 治疗后减少。用 STING 激动剂处理 NASH 小鼠后，发现脂质沉积增加，MSCs-exo 的治疗效果减弱。这说明 STING 信号通路参与了 NASH 的炎症和免疫反应调节，MSCs-exo 可能通过抑制 STING 通路激活，促进肝脏巨噬细胞向 M2 极化，进而缓解 NASH，就像 MSCs-exo 给 STING 信号通路这个 “失控的火车” 踩了刹车。
- MSCs-exo 携带的 miR-24-3p 调节 STING 信号通路缓解 NASH：通过生物信息学分析和 PCR 检测，研究人员发现 MSCs-exo 中 miR-24-3p 含量丰富。双荧光素酶报告基因实验证实 miR-24-3p 可以靶向 STING。用富含 miR-24-3p 的外泌体处理 NASH 小鼠后，发现小鼠肝脏中的脂质滴和气球样变明显减少，内脏脂肪体积减小，肝脏中 M1 巨噬细胞减少，M2 巨噬细胞增加。在体外实验中也得到了类似结果。这表明 MSCs-exo 携带的 miR-24-3p 通过调节 STING 信号通路，促进巨噬细胞向 M2 极化，从而有效缓解 NASH，miR-24-3p 就像是 MSCs-exo 手中的 “秘密武器”。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。MSCs-exo 在治疗 NASH 方面展现出了巨大的潜力，它可以有效减少肝脏脂肪变性和纤维化，调节巨噬细胞极化，减少炎症因子释放，营造一个有利于肝脏恢复的抗炎环境。研究还明确了 MSCs-exo 中 miR-24-3p 通过靶向 STING 调节巨噬细胞极化的关键作用机制，这为我们理解 NASH 的发病机制和治疗方法提供了新的视角。
不过，目前的研究也存在一些局限性。例如，动物模型数量有限，可能会影响研究结果的普遍性；研究主要评估了短期效果，长期结果和安全性还需要进一步研究；外泌体的生产和纯化存在差异，可能影响治疗效果和安全性，而且剂量 - 反应关系也尚未明确。但这并不影响这项研究的重要性，它为未来的研究指明了方向。未来，研究人员可以通过增加样本量、采用盲法设计、评估长期结果、优化外泌体生产和处理、严格质量控制以及确定最佳剂量和给药方案等方式，进一步深入研究 MSCs-exo 治疗 NASH 的潜力。相信在科学家们的不断努力下，我们终有一天能够战胜 NASH 这个健康 “小怪兽”，为广大患者带来健康的福音。
