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为解决万古霉素（VCM）肾毒性及合理用药问题，日本柏康复综合医院研究人员开展 VCM 个体化给药研究。结果发现不同风险组 AUCss阈值不同，据此设定目标浓度范围。该研究为临床精准用药提供依据，值得科研读者一读。
万古霉素（VCM）是一种常用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的重要抗菌药物。然而，它有一个让人头疼的副作用 —— 肾毒性。VCM 导致的肾毒性呈剂量依赖性，而且有些患者即便 VCM 处于有效浓度范围内，只要存在肾毒性的危险因素，也可能出现肾毒性。这可让医生们犯了难，该怎么给患者合理用药，既能有效治疗感染，又能尽量降低肾毒性风险呢？
带着这样的疑问，日本柏康复综合医院（Kashiwa Kosei General Hospital）的研究人员开启了深入探索。他们的研究成果发表在了《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》期刊上，论文题目是 “Individualized vancomycin dosing based on the risk of nephrotoxicity: a single - center retrospective study”。这项研究通过分析不同患者发生肾毒性的风险，为每个患者设定合适的 VCM 浓度，对指导临床用药意义重大。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们进行了单中心回顾性研究，收集了大量患者的临床数据，包括年龄、性别、身体各项指标、用药情况等。在测量 VCM 血药浓度时，采用了均匀酶免疫分析法。同时，运用贝叶斯方法来估计患者的个体药代动力学参数，通过这些参数计算患者的 AUC<sub>ss</sub>（药物浓度 - 时间曲线下面积）。在数据分析方面，使用了 Mann - Whitney U 检验、χ2 检验、Fisher 精确概率检验等多种统计方法，还运用了逻辑回归分析、分类回归树（CART）分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析，来研究 AUC<sub>ss</sub>与肾毒性发生概率之间的关系 。
下面来看看具体的研究结果。在 “患者背景和治疗开始时的实验室值” 方面，研究人员将 212 名符合条件的患者分为无肾毒性组（165 人）和肾毒性组（47 人）。对比发现，两组在年龄、身高、体重、BMI 上没有显著差异，但肾毒性组的 AST（天冬氨酸氨基转移酶）明显更高，ALT（丙氨酸氨基转移酶）也偏高。而且，肾毒性组在慢性肝病、使用 TAZ/PIPC（他唑巴坦 / 哌拉西林）、AGs（氨基糖苷类抗生素）、利尿剂方面，与无肾毒性组存在显著差异，使用 NSAIDs（非甾体抗炎药）也更频繁。
在 “VCM 的血药浓度、剂量和给药天数” 方面，无肾毒性组和肾毒性组在 VCM 累积剂量、加载剂量、初始剂量、维持剂量等方面没有显著差异。不过，肾毒性组的峰血药浓度、谷血药浓度、初始采血测量的 AUC 以及 AUC<sub>ss</sub>都显著高于无肾毒性组，给药天数也更长。
接着，研究人员进行了 “肾毒性危险因素分析”。通过对比临床参数，排除了一些与 AUC<sub>ss</sub>相关的参数，如峰浓度、谷浓度和初始采血测量的 AUC。最终确定了与 VCM 肾毒性密切相关的因素，包括 AST、ALT、高剂量 VCM（4g / 天）、AUC<sub>ss</sub>、给药超过 14 天、TAZ/PIPC、AGs、利尿剂、NSAIDs 和慢性肝病。经过多变量逻辑回归分析，发现 AUC<sub>ss</sub>、TAZ/PIPC、利尿剂和慢性肝病是肾毒性的独立危险因素。基于这些结果，患者被分为高风险组（104 人，有一个或多个肾毒性危险因素）和低风险组（108 人，无肾毒性危险因素）。
在 “高风险组和低风险组的比较” 中，高风险组肾毒性发生率为 31.7%，低风险组为 13.0%，高风险组明显更高。高风险组患者年龄更大，Ccr（肌酐清除率）更低，BUN（血尿素氮）水平更高，脱水患者更多，维持剂量更低，但两组的 AUC<sub>ss</sub>没有显著差异。
研究人员还进行了 “AUC<sub>ss</sub>阈值的选择”。通过 CART 分析和 ROC 曲线，确定高风险组 AUC<sub>ss</sub>的阈值为 575mg?h/L，低风险组为 650mg?h/L。逻辑回归分析结果显示，不同 AUC<sub>ss</sub>值下，高风险组、低风险组和所有病例发生肾毒性的概率不同。例如，在有效浓度范围内，高风险组发生肾毒性的概率明显高于低风险组。
最后在 “高风险组和低风险组肾毒性发生率分析” 中，将高风险组和低风险组分别分为三个亚组进行比较。结果发现，高风险组中，575≤AUC<sub>ss</sub>时肾毒性发生率显著高于 400≤AUC<sub>ss</sub><500 和 500≤AUC<sub>ss</sub><575 的情况；低风险组中，650≤AUC<sub>ss</sub>时肾毒性发生率显著高于 400≤AUC<sub>ss</sub><575 和 575≤AUC<sub>ss</sub><650 的情况。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。它明确了 VCM 肾毒性的多个相关因素，其中 AUC<sub>ss</sub>、TAZ/PIPC、利尿剂和慢性肝病是独立危险因素。根据这些因素划分高风险组和低风险组，并确定了不同的 AUC<sub>ss</sub>阈值和目标浓度范围。高风险组 AUC<sub>ss</sub>阈值为 575mg?h/L，目标浓度范围设为 400≤AUC<sub>ss</sub><500；低风险组 AUC<sub>ss</sub>阈值为 650mg?h/L，目标浓度范围设为 400≤AUC<sub>ss</sub><650 。这样的划分和设定，充分考虑了不同患者的风险因素，为临床医生给患者使用 VCM 提供了更精准、更安全的用药指导，有助于实现个性化治疗。
不过，研究也存在一些局限性。比如样本量较小，只有 212 例患者，其中同时使用 AGs 和 VCM 的患者更少，只有 4 例。而且研究主要关注肾毒性风险，对 VCM 疗效的评估不足，对肾功能的长期影响评估也不够。未来还需要进行更多大规模、多中心的研究来进一步完善。但即便如此，这项研究依然为 VCM 的临床合理使用指明了方向，让我们在治疗感染的同时，能更好地保护患者的肾脏健康，期待后续研究能带来更多惊喜，让临床用药更加安全有效。
