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为解决 FAP 患者基因变异及临床诊疗难题，复旦大学附属肿瘤医院研究人员开展相关病例研究，发现携带 APC 和 BRCA2 双生殖系突变及体细胞 ERBB2 突变的罕见 FAP 病例。研究对精准医疗意义重大，强烈推荐科研读者阅读。
在医学的广阔领域中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）的研究一直是热门话题。随着结肠镜筛查和基因检测在 CRC 治疗里越来越普及，一个有趣的现象出现了：有些家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）患者，明明家里人都没得过这病，可自己却携带了生殖系基因突变。而且呀，不同的基因型，可能会让患者有不一样的临床表现，治疗方法也得跟着变。这可把医生们难住了，要是不能把这些问题搞清楚，怎么给患者提供最合适的治疗呢？
就在大家为这些问题发愁的时候，复旦大学附属肿瘤医院的研究人员挺身而出，他们在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了一篇名为《De novo familial adenomatous polyposis with double germline mutations in APC and BRCA2 and somatic ERBB2 mutation: a case report and literature review》的论文。这篇论文就像是一把钥匙，为解开这些医学难题带来了希望。研究人员通过对一个特殊病例的深入研究，发现了这种携带 APC 和 BRCA2 双生殖系突变，同时还有体细胞 ERBB2 突变的新发 FAP 病例极为罕见。而且他们强调，在精准医疗时代，全面评估家族病史、深入了解遗传性癌症综合征、精准解读基因突变至关重要，这能帮助医生给患者制定个性化的临床管理方案，对提高患者的治疗效果和生活质量意义重大。
为了完成这项研究，研究人员用了几种关键技术方法。首先是结肠镜检查，这就像是给肠道做了个 “高清透视”，能直接看到肠道里有没有息肉、肿瘤这些异常情况；还有胃十二指肠镜检查，用来查看上消化道有没有问题；接着就是基因检测，它能像 “基因解码器” 一样，找出患者基因里的突变信息，帮助医生更精准地诊断疾病和制定治疗方案。
下面咱们来详细看看研究结果。
病例介绍
有一位 43 岁的男性患者，他既没有癌症家族史，却莫名其妙出现了便秘和便血的症状，于是来到了复旦大学附属肿瘤医院结直肠外科门诊。医生给他做了结肠镜检查，这一查可不得了，整个结肠里长满了几百个息肉，而且在距离肛门 5 厘米的直肠处，还发现了一个腺癌。好在胃十二指肠镜检查没发现上消化道有腺瘤。经过和患者及其家属沟通，医生们给患者做了腹腔镜全结肠切除、腹会阴直肠切除和末端回肠造口手术。之后，在患者和家属同意的情况下，研究人员对患者进行了基因检测，结果发现患者携带 APC 剪接位点突变（外显子 15：c.1744 - 1G＞A）和 BRCA2 错义突变（外显子 17：c.7976G＞A：p.R2659K），他的女儿也遗传了 BRCA2 突变。同时，直肠癌细胞表现出 DNA 错配修复熟练（pMMR）状态，ERBB2 拷贝数扩增和错义突变，而 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因都是野生型。根据这些临床表现和基因检测结果，患者被确诊为 FAP 和直肠癌。针对患者和他的家人，医生们制定了个性化的监测和管理策略，重点关注他们患前列腺、胰腺、乳腺和卵巢等器官相关疾病和潜在恶性肿瘤的风险。
讨论
1. GDH 的罕见性及本病例的独特性
GDH 在遗传性癌症综合征里特别少见，只占所有病例的 0.2%。以前也有研究发现 FAP 家族里，APC 会和 p53、MSH2、BRCA1 这些基因的突变一起出现。但这次这个 FAP 患者，携带 APC 和 BRCA2 双致病生殖系突变，他女儿还遗传了 BRCA2 突变，这在国内 FAP 患者里还是首次报道。而且患者的直肠癌样本里还检测出了 ERBB2 体细胞突变，所以这个患者的基因型和表型之间的关系，还需要进一步研究。
2. APC 变异的基因型和表型
到现在为止，科学家们已经在 FAP 患者身上发现了大约 3000 种 APC 变异。常见的有 nonsense 和 frameshift 突变、剪接位点突变、深内含子缺失，还有少数的错义突变。APC 基因的外显子 15 是个 “突变热点”，特别是密码子 1061 和 1309 的位置。这个患者携带的 APC 剪接位点突变（外显子 15：c.1744 - 1G＞A），会导致异常的 APC 蛋白产生，影响 Wnt/β - catenin 信号通路。临床上，这个突变最早在一个中国四代家族里被发现，家族里有 4 个人得了经典型 FAP，其中 3 个还得了 CRC。这些携带相同突变的人，30 - 40 岁就出现了肠道症状，而且没有弥漫性胃底腺息肉病、胃腺瘤、十二指肠腺瘤或硬纤维瘤这些结肠外表现，恶性息肉大多长在直肠。这就说明，这个 APC 变异可能和结肠外表现有限的经典型 FAP 有关，但还需要更多研究来证实。从临床治疗的角度看，虽然一般建议确诊 FAP 的患者做直肠结肠切除术，但手术时机一直有争议。这个携带 APC（c.1744 - 1G＞A）突变的患者，症状出现得晚，硬纤维瘤风险低，但直肠癌风险高，所以可以先不着急手术，通过内镜密切监测，多留意直肠息肉的情况，这也显示出可以根据 APC 基因型来制定 FAP 治疗策略。
3. BCRA2 生殖系突变与癌症的关系
患者携带的 BRCA2 生殖系突变（外显子 17：c.G7976A；p.R2659K），会影响 mRNA 剪接，让 BRCA2 的功能受损。BRCA2 突变和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌的发病风险增加有关。不过，BRCA2 突变会不会增加结直肠癌的风险，目前还没有定论。携带 BRCA2 生殖系突变，会让同源重组出现缺陷，有这种缺陷的肿瘤对铂类化疗和聚 ADP - 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗比较敏感。虽然现在可以用下一代测序（NGS）来检测同源重组缺陷（HRD），但它又费时间、又贵，还需要很多组织样本，失败率也高。这时候人工智能（AI）就派上用场啦！像 iPREDICT - HRD、MODeepHRD、SigMA 这些 AI 工具，能更高效、更准确地检测 HRD，帮助医生更好地给患者分层，做出更合适的治疗决策。这个患者虽然现在只有 FAP 的表现，但他以后患男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的风险很高，所以医生建议他做前列腺特异性抗原（PSA）筛查、定期做乳腺自检，50 岁开始筛查胰腺癌。同时，也建议他女儿定期筛查乳腺癌和卵巢癌，备孕的时候可以考虑植入前基因诊断（PGD），避免把基因突变传给下一代。
4. ERBB2 阳性的结直肠癌
ERBB2 阳性的结直肠癌虽然只占一小部分，但有自己的特点，比如肿瘤多在结肠或直肠左侧，中枢神经系统转移风险高，常和 CMS2 分子亚型有关，大多出现在 KRAS/NRAS/BRAF 野生型肿瘤里。这个患者的直肠癌标本里，ERBB2 拷贝数扩增，还有错义突变，免疫组化显示 HER2 阳性（3 +）。虽然现在还没有针对 ERBB2 阳性转移性结直肠癌的靶向疗法获批，但如果患者出现转移，像拉帕替尼和曲妥珠单抗这些抗 ERBB2 疗法，说不定可以作为治疗选择。目前，生殖系突变和体细胞突变之间的关系还不清楚，APC、BRCA2 和 ERBB2 分别参与不同的信号通路，它们之间潜在的相互作用还需要进一步研究。
总的来说，这篇论文报道了一个超级罕见的新发 FAP 合并直肠癌病例，患者带着 APC 和 BRCA2 双生殖系突变，还有体细胞 ERBB2 突变。它提醒我们，不是所有 FAP 患者都有家族病史。随着基因技术的飞速发展，以后发现更多复杂基因突变的情况会越来越多。而且 AI 技术在医学研究里越来越重要，能帮医生更好地分析基因、做出治疗决策。不过，这也给医生和遗传咨询师带来了挑战，需要多学科合作，还要考虑伦理、技术和临床等各方面的问题。但不管怎么说，这项研究为精准医疗提供了宝贵的参考，让我们离攻克这些复杂疾病又近了一步，说不定以后医生就能根据每个患者的基因特点，定制出最适合他们的治疗方案，让患者少受病痛折磨！
