新型四氢异喹啉化合物：高效抗癌潜力初显，为攻克肝癌、乳腺癌带来新希望

为解决肝癌和乳腺癌治疗难题，埃及研究人员开展新型四氢异喹啉化合物研究。结果发现部分化合物对 HEPG2 和 MCF7 细胞系抗癌活性高。该研究为抗癌药物研发提供新方向，值得科研人员一读。

　　

新型四氢异喹啉化合物：抗癌研究的新希望

在医学领域，癌症就像一个 “超级大反派”，严重威胁着人类的健康。它是由于细胞遗传表达发生变化，导致细胞不受控制地疯狂增殖，进而引发各种严重后果。癌症不仅是一种遗传性疾病，更是全球范围内导致死亡和患病的主要因素之一。据统计，肝癌是癌症相关死亡的主要原因之一，在美国，它的发病率位居第六，而且在所有致命癌症中，肝癌的发病率还在逐年上升。在肝癌的众多病因中，像乙肝、丙肝病毒感染，脂肪肝疾病，长期饮酒导致的肝硬化，吸烟、肥胖、糖尿病等都是常见的风险因素。然而，目前肝癌的化疗效果并不理想，只有不到三分之一的患者能够从中受益，而且治疗几个月后，癌细胞还会产生耐药性。

乳腺癌也是一个不容忽视的 “敌人”，它是全球女性中最常见的癌症类型。每年有大量女性被诊断出患有乳腺癌，这给她们的生活带来了极大的痛苦。虽然目前有多种化疗药物用于乳腺癌的治疗，但这些药物大多存在长期的副作用，对患者的身体造成了额外的负担。因此，开发更安全、更有效的抗癌药物迫在眉睫。

在这样的背景下，科研人员一直在努力寻找新的抗癌药物。他们发现，四氢异喹啉化合物具有潜在的抗癌活性，同时含有硝基的化合物在生物化学和医学领域也有广泛的应用。为了进一步探索四氢异喹啉化合物的抗癌潜力，来自埃及的研究人员在《Chemistry Central Journal》期刊上发表了一篇名为 “Synthesis, characterization, anticancer activity and molecular docking studies of new tetrahydroisoquinoline derivatives” 的论文。他们通过一系列研究，发现了一些具有高效抗癌活性的新型四氢异喹啉化合物，这为抗癌药物的研发带来了新的希望。

研究人员在这项研究中运用了多种技术方法。他们通过化学合成反应制备新型四氢异喹啉化合物，利用 FT - IR（傅里叶变换红外光谱）、HNMR（核磁共振氢谱）、CNMR（核磁共振碳谱）等光谱技术对合成的化合物进行结构表征。同时，采用 MTT 试验检测化合物对癌细胞的体外细胞毒性，运用 DNA 流式细胞术研究化合物对细胞周期的影响，借助 Annexin V - FITC/PI 试验观察细胞凋亡情况，最后通过分子对接实验分析化合物与相关酶的结合能力 。

下面，让我们来看看这些研究都得到了哪些重要的结果。

一、合成部分

研究人员首先通过一系列复杂的化学反应来合成新型四氢异喹啉化合物。他们以 2,4 - 二乙酰基 - 5 - 羟基 - 5 - 甲基 - 3 -（2 - 硝基苯基、3 - 硝基苯基或 4 - 硝基苯基）环己酮和 2 - 氰基硫代乙酰胺为起始原料，在吡啶作为碱性催化剂的作用下，通过回流反应得到了 7 - 乙酰基 - 4 - 氰基 - 1,6 - 二甲基 - 6 - 羟基 - 8 -（3 - 硝基苯基或 4 - 硝基苯基） - 5,6,7,8 - 四氢异喹啉 - 3 (2) - 硫酮。接着，让这些产物与卤代化合物（如甲基碘、氯乙酸乙酯、氯乙腈）或 - 芳基 - 2 - 氯乙酰胺反应，成功得到了一系列新的化合物。并且，他们还通过控制反应条件，使一些化合物发生环化反应，得到了具有不同结构的产物。最后，通过光谱分析等手段，确认了所有合成化合物的结构与预期一致。

二、细胞毒性

为了探究这些化合物的抗癌效果，研究人员对合成的化合物进行了细胞毒性测试。他们选取了多种人类癌细胞系，包括肝癌细胞系（HEPG2 和 HUH7）、乳腺癌细胞系（MCF7）、结肠癌细胞系（HCT116 和 CACO2）、肺癌细胞系（H460 和 A459）、骨肉瘤细胞系（MG - 63），以及正常的人类皮肤细胞系（HSF）进行实验。结果发现，所有合成化合物对正常皮肤细胞系 HSF 的抑制率都比阳性对照药阿霉素低，这表明这些化合物对正常细胞的毒性较小，相对更安全。在对 HEPG2 和 MCF7 细胞系的进一步研究中，发现化合物 3 和 2a 对 HEPG2 细胞具有最强的细胞毒性，化合物 8b、3、5 和 2a 对 MCF7 细胞表现出显著的细胞毒性。此外，通过计算选择性指数（SI），发现化合物 3、4、2a、6a 和 8b 在针对 MCF7 细胞系时，SI 大于 2，说明这些化合物作为抗癌药物具有较好的安全性和选择性。

三、细胞周期阻滞

研究人员还深入研究了化合物 3 对 HEPG2 细胞周期的影响。他们运用 DNA 流式细胞术进行检测，结果发现，当将化合物 3 作用于 HEPG2 细胞时，细胞周期发生了明显的变化。细胞在 G0 - G1 和 G2/M 期之间的循环受到了影响，G2/M 期的细胞比例从 12.12% 增加到了 25.67%，同时 G0 - G1 期的细胞比例也有所增加，从 34.54% 上升到 40.10%。这表明化合物 3 能够有效地阻止 HEPG2 细胞在细胞周期中的进程，从而抑制癌细胞的增殖。

四、诱导凋亡

化合物 3 对 HEPG2 细胞的凋亡诱导作用也是研究的重点之一。研究人员采用 Annexin V - FITC/PI 试验进行检测，结果令人惊喜。当化合物 3 作用于 HEPG2 细胞后，早期和晚期细胞凋亡的比例都显著增加，分别从 0.20% 上升到 13.45%，从 0.31% 上升到 16.78%，同时坏死细胞的比例也从 1.36% 增加到 2.96%。这意味着化合物 3 能够诱导 HEPG2 细胞发生凋亡和坏死，其对 HEPG2 细胞的死亡促进作用高达 59 倍，充分显示出化合物 3 具有抑制 HEPG2 细胞增殖的生物学机制和抗癌细胞的细胞毒性作用。

五、构效关系

在探究化合物的抗癌活性机制时，研究人员对其构效关系进行了分析。他们发现，四氢异喹啉的吡啶环和苯环能够增强其抗增殖活性。此外，合成化合物中的三个手性中心可能与细胞内的手性生物分子（如蛋白质、糖类、氨基酸、酶和核酸）发生潜在的相互作用，这种相互作用可能会引发一系列的生物活性，包括抗氧化、酶抑制和抗癌等作用。同时，硝基的存在可以与酶中的供体基团形成离子键，这也可能增强化合物的生物活性。而且，研究还发现，含有羧基、甲基、氨基、氯、腈基等基团的化合物，以及含有萘基的四氢异喹啉化合物，都分别对不同类型的癌细胞具有一定的细胞毒性作用。这表明，化合物的结构与活性之间存在着密切的关系，为后续进一步优化化合物结构提供了重要的依据。

六、分子对接

研究人员还进行了分子对接实验，以探究化合物与相关酶的结合能力。在与 RET 酶的对接实验中，发现化合物 8b 与 RET 酶具有较强的结合亲和力，其结合能为 - 6.8 kcal/mol，与标准化合物阿来替尼（ - 7.2 kcal/mol）相近。化合物 8b 与 RET 酶形成了多种相互作用，包括与 PRO892 形成碳氢键，与 VAL892 形成 Pi - sigma 键，与 ARG889、PRO931 形成 Pi - 烷基键，以及与 LYS893 形成常规氢键。这些相互作用表明化合物 8b 可能通过占据 RET 酶的 ATP 结合位点或诱导其构象变化，来有效抑制 RET 激酶活性，从而为开发针对 RET 相关癌症的治疗药物提供了潜在的方向。

在与热休克蛋白 90（HSP90）的对接实验中，化合物 3 表现出了良好的结合亲和力，其结合能为 - 6.8 kcal/mol，与标准化合物 Onalespib（ - 7.1 kcal/mol）相当。化合物 3 与 HSP90 形成了复杂的相互作用网络，包括与 TYR305 和 ARG378 残基形成三个常规氢键，与 ASP311 形成 pi - 阴离子相互作用，与 PHE341 形成 pi - 硫相互作用，以及通过 pi - pi T 形和 pi - 烷基相互作用与 PHE341 形成疏水相互作用。这些相互作用使得化合物 3 能够稳定地结合在 HSP90 的结合口袋中，可能有效地破坏 HSP90 的功能。而且，由于其与 HSP90 的结合具有特异性，这表明化合物 3 可能具有良好的安全性，为开发新的 HSP90 抑制剂提供了有价值的参考。

总的来说，这项研究成功地合成并表征了一系列新型四氢异喹啉化合物。这些化合物在抗癌研究中展现出了巨大的潜力，部分化合物对 HEPG2 和 MCF7 细胞系具有高效的抗癌活性。化合物 3 不仅能够诱导 HEPG2 细胞发生凋亡和坏死，还能使细胞周期阻滞在 G0 - G1 和 G2/M 期。化合物 8b 对 RET 酶具有显著的抑制作用，化合物 3 与 HSP90 酶具有很强的结合能力。这些研究结果为抗癌药物的研发提供了新的方向和潜在的药物先导化合物。同时，研究人员对化合物构效关系的分析，也为进一步优化化合物结构，提高其抗癌活性和安全性奠定了坚实的基础。相信在未来，基于这些研究成果，科研人员有望开发出更有效的抗癌药物，为癌症患者带来新的希望。