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为解决代谢疾病研究中纵向数据缺失问题，作者[第一作者单位] 研究人员开展新型 MIRD 方法研究。结果显示新方法与传统 MIRD 性能相似，部分场景下更优。推荐科研读者阅读，助您掌握前沿方法，提升研究效率。
在代谢疾病研究领域，数据处理和分析就像是一场充满挑战的冒险。以往，混合模型重复测量（MMRM）长期被视为分析纵向临床试验数据的 “黄金标准”，可随着研究的深入，人们发现它存在不少问题。比如，当数据出现 “非随机缺失（MNAR）” 的情况时，MMRM 就有些 “力不从心” 了，它无法妥善处理这类数据，这就可能导致研究结果与真实世界的情况存在偏差。而且，MMRM 的假设与实际情况也不完全相符，它在分析时往往会排除研究对象发生并发事件后的所有数据，并用 “随机缺失（MAR）” 假设来隐含地估算缺失数据，这样一来，它所反映的治疗效果可能就不是真实世界中的效果。
为了解决这些问题，研究人员们一直在努力探索更好的方法。在这种背景下，基于检索到的脱落数据（RDs）的分析方法逐渐进入人们的视野。这种方法假设缺失数据的参与者与 RDs 具有相同的分布，因其假设相对中立，得到了越来越多的认可，甚至成为了 2 型糖尿病（T2D）和肥胖 / 慢性体重管理（CWM）领域的主要分析方法。不过，已有的基于 RDs 的分析方法在实际应用中也面临一些挑战，比如需要大量复杂的编程推导，这给研究人员带来了不少麻烦。
为了进一步优化基于 RDs 的分析方法，作者[第一作者单位] 的研究人员在《BMC Medical Research Methodology》期刊上发表了题为《Comprehensive implementations of retrieved dropout multiple imputation for continuous endpoints in longitudinal clinical trials》的论文。他们提出了一类新的基于 RDs 的多重填补（MIRD）方法，并进行了一系列研究。
研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。他们探索了四种基于 RDs 的 MI 方法，这些方法都依据治疗组来填补缺失数据，以确保填补的准确性。在填补数据的过程中，有的方法是两步法，先创建单调缺失模式，再通过线性回归模型进行填补；有的方法则是一步马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）法，直接通过 MCMC 吉布斯采样来填补数据，这种方法不需要单调缺失模式。此外，所有方法在分析填补后的数据时，都使用了协方差分析（ANCOVA），并运用鲁宾规则（Rubin’s rule）将所有治疗效果的估计值合并为一个单一估计值，以便进行后续的假设检验。
下面我们来看看研究人员通过这些方法得出了哪些有趣的结果。
- I 型错误模拟：研究人员在零假设（即治疗效果在主要访视时无差异）的情况下，模拟了多种不同的临床场景。他们发现，在小型试验中，如果 dropout 率较低，除了新提出的一步 MCMC 方法外，其他 MIRD 方法往往会略显保守，也就是 I 型错误率会被压低。不过，随着样本量的增大，这种压低的程度会逐渐减轻。在一些样本量最小的场景中，比如每组只随机分配 100 名参与者且 dropout 率为 10% 时，两种两步法在 RD 率为 5% 的情况下甚至无法进行估计。总体而言，除一步 MCMC 方法外的三种 MIRD 方法在不同场景下的表现模式非常相似，而一步 MCMC 方法在参数变化时，对 I 型错误的控制最为稳定。在大多数场景中，这四种方法对 I 型错误率的控制都很好，且都被认为是无偏的。
- 功效模拟：
- 平衡缺失：在平衡缺失（即每个治疗组中缺失数据的比例相同）的情况下，研究人员对四种 MIRD 方法进行比较。结果发现，一步 MCMC 方法在所有场景中都表现得最为出色。在大多数场景下，它与已有的 MIRD 方法功效相当，但在 RDs 较少的场景中，它的功效更强。而两种两步法在 RD 率较低且试验规模较小时（比如每组 100 人，RD 率为 5%），功效往往较低，甚至无法估计功效。与返回基线（RTB）方法相比，MIRD 方法的功效始终更高，而且 dropout 率越高，这种差异就越明显。不过，所有 MIRD 方法的功效都比包含治疗后数据的 MMRM 分析略低。在估计两个治疗组之间的差异时，由于所有方法都使用了治疗后的数据，所以与理想的治疗效果差异相比，都存在一定程度的衰减。但在这六种方法中，RTB 对治疗效果大小的衰减最为严重，而所有 MIRD 方法的衰减都很小，与 MMRM 相当。
- 不平衡缺失：由于潜在的 MNAR 机制，模拟中活性组的研究 dropout 比安慰剂组更多。在这种不平衡缺失的情况下，大多数从 “平衡缺失” 中得出的结论仍然成立。不过，对于样本量更大、缺失数据更多（每组 300 或 400 人，dropout 率为 20 - 25%）的试验，基于最后一次治疗访视的已建立 MIRD 方法在所有四种 MIRD 方法中功效最强。
- RD 与 dropout 率的比率：通常情况下，在特定场景（样本量、dropout 率）下，RD 与 dropout 的比率越高，功效率就越高。在所有四种 MIRD 方法中，一步 MCMC 方法总体上比其他方法更强大。当该比率大于等于 1/2 时，一步 MCMC 方法的功效始终与 RTB 方法相当或更强。随着样本量的增加，四种 MIRD 方法之间的功效差异逐渐减小。一步 MCMC 方法和 MMRM 在所有场景中对治疗效果的衰减最小，而其他 MIRD 方法在样本量相对较小且 RD 率较低时，可能会出现异常值。一般来说，RTB 方法的衰减比其他方法更严重，且缺失数据越多，衰减越明显。在不平衡缺失的场景中，上述结论依然成立。
- 数据分析：研究人员将 MIRD 方法与 MMRM 和 RTB 作为参考方法，应用于两项 3 期降脂研究。这两项研究的主要终点是第 52 周低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）相对于基线的百分比变化。在研究 1 中，MIRD 方法得出的安慰剂校正后第 52 周 LDL - C 相对于基线的百分比变化非常相似，效应量的点估计在 - 46% 至 - 45.6% 之间。RTB 方法的效应量最小，MMRM 的效应量最大。由于药物疗效显著，所有分析结果都极为显著。研究 2 的分析结果显示出类似的排名，MMRM 产生的效应量最大，其次是 MIRD 类方法，RTB 最小。不过，使用 RDs 所有可用数据的一步 MCMC 和两步法返回的效应量几乎与 MMRM 相同，但比已建立的 MIRD 方法更大。同样，由于药物的高效性，所有分析都返回了非常显著的结果。
综合以上研究结果，研究人员在讨论部分进行了深入思考。新提出的 MIRD 方法与已有的 MIRD 方法共同构成了临床试验中基于 RDs 的连续终点分析方法的完整体系。新方法基于 RDs 的所有访视数据，在实施上更加简便。虽然已有的 MIRD 方法在某些场景下比两步法更强大，但总体而言，如果 RD 与缺失数据的比率大于 1/2，一步 MCMC 方法是最值得推荐的。需要注意的是，任何基于 RDs 的分析方法都不应强行应用于没有足够 RDs 或未设计收集 RDs 的试验中，在这种情况下，应考虑基于其他假设的方法。
这项研究意义重大，它为代谢疾病领域的临床试验数据处理提供了更全面、更有效的方法选择。新的 MIRD 方法不仅在处理缺失数据方面表现出色，而且在不同场景下的功效和对 I 型错误的控制都有良好的表现。这有助于研究人员更准确地评估药物的治疗效果，为药物研发和临床实践提供更可靠的依据。同时，研究人员对不同场景下各种方法的比较分析，也为后续研究在选择合适的数据分析方法时提供了重要的参考，推动了代谢疾病研究领域的发展。
