《Molecular Psychiatry》揭秘慢性压力下小鼠大脑 “密码”：易感性与恢复力的功能连接差异大发现

为探究慢性压力下个体易感性和恢复力的神经机制，麦吉尔大学道格拉斯研究中心的研究人员以小鼠为对象研究 CSDS 后的大脑 FC 变化。结果发现 SUS 和 RES 小鼠 FC 模式不同。该研究为理解抑郁症神经基础提供依据，值得科研人员一读。

　　

在当今社会，压力如影随形，而慢性压力更是成为了众多健康问题的 “导火索”。其中，它与重度抑郁症（MDD^[1] ）之间的紧密联系，让科学家们格外关注。据预测，到 2030 年，MDD 将成为主要的疾病负担，并且它现在已经是导致残疾的主要原因。约一半的抑郁症患者难以完全康复，治疗后复发的情况也很常见。

慢性压力常常会诱发抑郁症，但奇怪的是，面对同样的慢性压力，有的人很容易就被抑郁症 “盯上”，而有的人却能 “安然无恙”。这种个体之间对慢性压力易感性的差异，背后的神经生物学机制却一直是个谜。虽然之前有研究通过分析啮齿动物模型，发现了与慢性压力易感性和恢复力相关的特定转录组特征，但对于每种状态下潜在的神经回路，科学家们还没有完全搞清楚。

为了揭开这个谜团，来自麦吉尔大学道格拉斯研究中心的研究人员在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了一篇名为 “Differential resting-state functional connectivity in resilient and susceptible mice following chronic social defeat stress” 的论文。他们通过研究发现，易感性（SUS）小鼠和恢复力（RES）小鼠在面对慢性社会挫败压力（CSDS）时，大脑功能连接（FC）模式存在独特差异，这一差异或许是与慢性压力相关的抑郁、焦虑和消极应对行为的神经生物学基础。这一发现意义重大，为深入了解抑郁症的发病机制以及开发更有效的治疗方法提供了新的方向。

在这项研究中，研究人员主要用到了以下几个关键技术方法：

1. 动物实验：选用 C57BL/6 小鼠，让它们接受 CSDS 实验。实验过程中，成年雄性小鼠会被 CD1 攻击性小鼠打败，之后通过社会互动（SI）测试筛选出 SUS 小鼠（SI 比率 <0.8）和 RES 小鼠（SI 比率> 1.2），对照组（CON）小鼠则是与陌生 C57BL/6 小鼠共同生活，且 SI 比率大于 1.0。

2. 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）：在 SI 测试后约一周，对小鼠进行 rs-fMRI 扫描。扫描前先对小鼠进行麻醉，维持好它们的生理状态，然后用 7T 小动物扫描仪采集数据。

3. 数据处理与分析：对采集到的 rs-fMRI 数据进行预处理，包括降噪、运动校正等一系列操作。之后运用低成分空间独立成分分析（ICA - 20）、种子 - 种子分析和全脑种子 - 体素分析等方法，研究小鼠大脑的功能连接情况。

下面我们来看看具体的研究结果：

1. 社会互动偏好：通过对小鼠 SI 比率的分析，研究人员发现 SUS 小鼠的 SI 比率明显低于 CON 和 RES 小鼠，这表明 SUS 小鼠在与其他小鼠互动时表现出明显的回避行为，而 RES 小鼠则相对正常。这一结果通过 Kruskal - Wallis 检验和 Dunn’s 成对检验得到了验证，说明实验结果具有可靠性。

2. rs-fMRI 数据的空间独立成分分析（ICA）：研究人员对 SUS、RES 和 CON 小鼠分别进行低成分空间 ICA 分析，发现所有小鼠组在静息状态下的大脑活动都有与 CSDS 模型先前确定的应激相关脑区一致的可识别成分。这些脑区包括 vDG、基底外侧杏仁核、伏隔核和前扣带回等，且大多呈双侧激活状态，这为后续研究提供了基础。

3. 应激相关脑区之间的种子 - 种子功能连接分析：研究人员选取了 14 个与应激相关的脑区进行种子 - 种子 FC 分析。结果发现，与 CON 小鼠相比，SUS 小鼠的 vDG 与导水管周围灰质、伏隔核壳等区域的 FC 显著增强；与 RES 小鼠相比，SUS 小鼠的 vDG 与腹侧被盖区、基底外侧杏仁核等区域的 FC 更强。而 RES 小鼠则表现出与 SUS 小鼠不同的特点，它们的 vDG 与前扣带回区域的 FC 显著增加，且伏隔核壳与眶额叶前皮质的 FC 也显著增强。这说明 SUS 小鼠的大脑特征是 vDG 与边缘区域的连接增强，而 RES 小鼠则是 vDG 与皮质区域的功能连接增强。

4. 全脑 vDG 种子 - 体素功能连接分析：以 vDG（顶部）为种子进行全脑种子 - 体素分析，结果再次证实了之前的发现。SUS 小鼠的 vDG 与伏隔核、基底外侧杏仁核等应激相关的皮质下区域的 FC 显著增加，而 RES 小鼠的 vDG 与前扣带回、前额叶前皮质等皮质区域的 FC 明显更强。这进一步支持了 RES 小鼠大脑中 vDG 与皮质区域功能连接增强的结论。

5. vDG 种子与前扣带回峰值体素之间的功能连接对比：研究人员进一步研究了 vDG 种子与前扣带回峰值体素之间的连接。他们发现，RES 小鼠的 vDG 与前扣带回区域峰值体素的 FC 显著高于 SUS 小鼠，这表明 vDG 与前扣带回区域之间更强的功能连接可能是慢性应激后实现恢复力的一种潜在生物学机制。

6. vDG 种子 - 体素结果与选定脑区的量化分析：为了更深入了解 vDG 与其他脑区的连接情况，研究人员对 vDG（顶部）种子与五个目标脑区的连接进行了量化分析。结果显示，SUS 小鼠的 vDG 与伏隔核、导水管周围灰质等区域的 FC 强度显著高于 CON 小鼠；与 RES 小鼠相比，SUS 小鼠的 vDG 与基底外侧杏仁核、腹侧被盖区等区域的 FC 差异也更为显著。而 RES 小鼠的 vDG 与前扣带回区域的 FC 强度则明显高于 SUS 小鼠。这些量化结果有力地支持了之前的发现。

综合研究结果和讨论部分，这项研究通过多种分析方法，清晰地展示了 SUS 和 RES 小鼠在经历 CSDS 后，大脑功能连接模式的显著差异。在 SUS 小鼠中，vDG 与多个边缘区域的连接增强，这与以往研究中慢性应激下的大脑变化相呼应，进一步证实了这些区域在应激易感性中的重要作用。例如，vDG 与伏隔核的连接增强，可能会导致 SUS 小鼠更容易出现抑郁和焦虑行为。而在 RES 小鼠中，vDG 与前额叶区域，特别是前扣带回的连接增强，这是一个全新且重要的发现。这表明在面对慢性压力时，RES 小鼠可能通过增强 vDG 与前额叶区域的连接，实现更好的情绪调节和应激适应。这种差异为理解慢性应激下个体差异的神经生物学机制提供了关键线索，也为未来开发针对抑郁症的治疗方法提供了新的潜在靶点。虽然研究存在一些局限性，比如只使用了雄性小鼠，需要在雌性小鼠中进一步验证，以及实验中使用的麻醉剂可能存在一定影响，但这并不影响该研究的重要意义。它为我们打开了一扇了解抑郁症神经机制的新窗口，让我们朝着攻克抑郁症这一难题又迈进了一步。