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为解决 ICP 患者早产风险难以精准预测的问题，四川省人民医院的研究人员开展预测 ICP 患者早产风险的研究。他们发现相关风险因素并构建列线图，该成果能助力临床管理。推荐科研读者阅读，以了解该领域新进展。
在妇产科领域，妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种与怀孕密切相关的肝脏疾病，它就像一个隐藏在孕期的 “小恶魔”，给母婴健康带来诸多威胁。ICP 患者常常会出现皮肤瘙痒的症状，同时体内胆汁酸水平升高，当空腹血清总胆汁酸（TBA）超过 10 μmol/L 时，就需要警惕了。而且，ICP 的严重程度还不一样，根据 TBA 浓度可分为非常严重（≥100 μmol/L）、严重（40 - 99 μmol/L）和轻度（10 - 39 μmol/L）。
它的发病率在不同种族和地区差异很大，低的不到 1%，高的能达到 27.6%。更让人担心的是，ICP 会带来一系列围产期风险，其中早产就是一个大问题。患有 ICP 的女性，早产风险比正常孕妇高出 15 倍！这是为什么呢？原来，胆汁酸在子宫肌层积累，可能会让子宫变得更 “活跃”，从而引发早产。
早产的危害可不小。那些在怀孕 37 周前出生的宝宝，就像还没发育成熟的小果子，在出生后的 28 天以及第一年里，死亡风险比足月出生的宝宝高很多。而且，由于他们的器官系统还没发育好，会面临各种健康问题，比如坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、呼吸窘迫综合征等，长大后也可能会有脑瘫、智力发育问题、感官残疾以及慢性疾病等。
面对这样的情况，提前识别 ICP 患者的早产风险就显得尤为重要。医生们要是能早早发现风险，就能加强监测，及时采取有效的干预措施，比如给孕妇注射地塞米松促进胎儿肺成熟，从而改善母婴的结局。
虽然之前也有不少研究关注 ICP 患者早产的风险因素，像双胎妊娠和总胆汁酸水平等，但传统的预测方法大多依赖医生的临床判断和基本的实验室检查，预测结果不太精确。到目前为止，还没有一个全面又实用的工具能准确预测 ICP 患者的早产风险。
为了解决这个难题，四川省人民医院的研究人员在《BMC Pregnancy and Childbirth》期刊上发表了一篇名为《Development and validation of a nomogram for predicting preterm birth in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy》的论文。他们通过研究，成功找到了四个独立的早产风险因素，还开发出了一个列线图（nomogram，一种整合多个风险因素来进行个体化风险评估的图形工具）来预测早产风险。这一成果意义重大，它能帮助医生更好地评估 ICP 患者的早产风险，制定更合适的治疗方案，保护母婴健康。
研究人员为了开展这项研究，用了不少技术方法。首先，他们收集了 2022 年 1 月 1 日到 2024 年 7 月 30 日四川省人民医院 257 名 ICP 孕妇的临床和实验室数据。然后，用 R 软件对数据进行分析，通过 Kolmogorov - Smirnov 检验评估数据的正态性，对不符合正态分布的数据进行转换。接着，用卡方检验和 T 检验比较临床特征，用单因素分析筛选变量，再通过 LASSO 回归进一步挑选最佳预测变量，构建多变量逻辑回归模型。最后，用校准曲线、受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）和决策曲线分析（DCA）来评估模型的性能。
下面我们来看看研究结果：
- 参与者特征：研究一共纳入了 257 名 ICP 患者，其中 56 人（21.79%）发生了早产，201 人没有早产。研究人员对一些不符合正态分布的连续变量进行了转换，像年龄、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等。经过转换后，这些变量都通过了正态性检验。单因素分析发现，双胎妊娠（TP）在早产组的比例明显更高，诊断时的孕周（GA at diagnosis）在早产组更早，经过 Box - Cox 转换后的 TBA 水平在早产组也更高。
- 特征选择：在单因素分析的基础上，研究人员把 TP、胎儿生长受限（FGR）等多个变量纳入 LASSO 回归分析。通过 10 折交叉验证确定了最佳的 λ 值为 0.007，这个时候 LASSO 模型保留了 TP、FGR 等 8 个变量。接着，研究人员又对 TP、FGR 等 6 个变量进行多变量逻辑回归分析，发现 TP、GA at diagnosis、身高的对数（Height_log）和 TBA 的 Box - Cox 转换值（TBA_bc）是 ICP 患者早产的重要预测因素。而且，这些变量之间的共线性问题不大，经过逐步回归分析，确定了最终的模型，这个模型拟合得很好，预测性能也很强。
- 列线图的开发和验证：研究人员把数据分成了训练集（154 例）和测试集（103 例）。通过比较发现，训练集和测试集的特征分布很相似，这为模型的开发提供了稳定的基础。然后，他们把 TP、GA at diagnosis、TBA_bc 和 Height_log 这四个关键风险因素纳入 R Studio，构建了一个列线图来预测 ICP 患者的早产风险。这个模型的预测能力很强，训练集的 AUC 达到了 0.864，测试集的 AUC 也有 0.836，说明它在不同数据集上都能准确预测。校准曲线也显示，训练集和测试集的预测值和实际结果都很吻合，C 指数分别为 0.864 和 0.835，预测误差也比较小。DCA 分析表明，这个模型在高风险阈值范围（0 - 0.4）能提供显著的净收益，适合临床决策。
从研究结论和讨论部分来看，ICP 患者的早产问题确实很严重，它比一般的早产危害更大。ICP 患者的高 TBA 水平会影响胎儿心脏功能，还可能导致胎盘功能受损，胎儿营养不足，而且病情发展快，容易引起胎儿窘迫和死亡。所以，评估 ICP 患者的早产风险因素，确定合适的终止妊娠时间非常重要。
研究人员发现的 TBA 水平、TP、GA at diagnosis 和身高这四个风险因素，都和早产有着密切的关系。TBA 水平升高，会让胎盘供血不足，还能激活催产素受体，引发宫缩导致早产；TP 患者雌激素水平高，容易胆汁酸积累，增加早产风险；GA at diagnosis 越早，病情可能越严重，早产风险也越高；而母亲身高较矮，可能反映出一些生理因素，增加了早产风险。
针对这些发现，对于高早产风险的 ICP 患者，医生们要加强监测，定期检查 TBA 水平、肝功能和胎儿健康状况。患者可以服用熊去氧胆酸（UDCA）来改善症状，降低早产风险，也可以考虑使用 S - 腺苷蛋氨酸（SAMe）等药物。对于可能早产的孕妇，在 37 周前注射地塞米松能促进胎儿肺成熟。如果药物治疗效果不好，胆汁酸水平超过 40 μmol/L 或者出现胎儿窘迫，就要及时终止妊娠。
这项研究有不少创新之处，之前没有用临床数据开发的列线图来预测 ICP 患者早产风险，这次研究首次验证了多个因素联合预测的效果，还综合考虑了多种因素，提高了预测的准确性。不过，研究也存在一些局限性，比如样本量较小，TP 的影响还需要进一步研究；GA at diagnosis 的分类方法可以更精确；TBA 的分类也需要更多研究支持；不同因素之间的相互作用也没有深入探讨。
总的来说，这项研究为 ICP 患者早产风险的预测和管理提供了重要的参考，虽然还有一些不足，但也为后续的研究指明了方向。希望未来能有更多更深入的研究，让 ICP 患者和她们的宝宝都能更健康、更安全。
