编辑推荐：
为解决 KBG 综合征临床和基因组特征不明确等问题，意大利研究人员开展对相关患者的研究。结果发现患者临床和基因特征多样，明确了诊断方法。推荐阅读，助您深入了解罕见病研究，为相关领域提供新思路。
KBG 综合征（MIM #148050）是一种极为罕见的遗传疾病，它遵循常染色体显性遗传模式。自 1975 年 Herrmann 等人首次在三个患病家庭中发现并描述了这种疾病后，它逐渐进入人们的视野。这种疾病的名字 KBG 就来源于这三个家庭姓氏的首字母。
KBG 综合征有着一系列独特的症状表现。患者通常会有特殊的面部特征，比如三角形的脸蛋，眉毛连在一起（synophrys），上门牙特别大（macrodontia），还有身材矮小、骨骼发育缺陷以及神经发育障碍（包括发育迟缓、智力障碍、癫痫等）。这些症状给患者的生活带来了极大的影响。
随着医学技术的发展，越来越多与 KBG 综合征相关的 ANKRD11 基因变异被检测出来，但这些变异所导致的症状严重程度各不相同。目前，人们对于 KBG 综合征的临床和基因组特征还没有精确的定义，基因型和表现型之间的关系也不明确，这就给疾病的诊断和治疗带来了很大的困难。而且，由于这种疾病比较罕见，很多医生对它的认识不足，容易造成误诊或漏诊。所以，深入研究 KBG 综合征，明确患者的临床和基因组特征，对于理解疾病的发病机制、进行精准诊断和治疗、改善患者生活质量至关重要。
为了攻克这些难题，意大利的研究人员在《意大利儿科杂志（Ital J Pediatr）》上发表了一篇名为《KBG 综合征：三例患者的临床和基因特征分析》的论文。他们通过对三位患者的详细研究，得出了一系列重要结论。这些结论有助于提高人们对 KBG 综合征的认识，为早期诊断和治疗提供了重要依据，对改善患者及其家庭的生活质量有着重要意义。
在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来探索 KBG 综合征的奥秘。他们采用了下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）技术，这种技术就像是基因的 “扫描仪”，能够快速检测出大量基因的变异情况；还有阵列比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization，a-CGH）技术，它可以帮助研究人员发现染色体上基因的缺失或重复；另外，Sanger 测序技术则被用来对 ANKRD11 基因进行精准测序，确定基因的具体变化。通过这些技术的联合使用，研究人员对患者的基因情况有了更全面、更深入的了解。
下面我们来详细看看这三位患者的情况。
患者 1
患者 1 是一位 18 岁的女孩，她出生在巴西，1 岁半时被意大利家庭收养。她的家族和围产期的信息不太清楚，只知道她有个患癫痫的叔叔，还有个健康的妹妹。研究人员见到她时，对她进行了全面的身体检查。发现她的体重达到了 74 千克，处于第 95 百分位（这意味着比 95% 同年龄段、同性别的孩子都重），身高却只有 154 厘米，处于第 6 百分位（比大部分孩子都矮），头围是 56 厘米，处于第 63 百分位。她的脸看起来方方的，这是因为脸颊胖乎乎的，下巴也比较大，一头卷发，眉毛又浓又连在一起，耳朵又宽又大，反耳轮发育不良，眼睛间距宽，还有点内眦赘皮，鼻梁宽，鼻尖圆圆的，人中又短又平，上门牙特别大，还挤在一起，下嘴唇厚厚的。手指也有问题，双侧的第 1、2 和 5 指都比较短（brachydactyly），第 5 指还向内弯曲（clinodactyly）。
在发育方面，她 20 个月才学会独立走路，2 岁以后语言发育迟缓、智力障碍和一些行为问题逐渐显现出来。12 岁时，她第一次癫痫发作，现在靠服用左乙拉西坦来控制癫痫，还吃阿立哌唑来改善行为问题。经过各种检查，心电图和超声心动图除了有点轻微的瓣膜反流外基本正常，脑部 MRI 也没发现异常。通过 a-CGH 分析没有检测到基因重排，但用 NGS 分析一组与神经发育障碍相关的基因时，发现了两个突变。一个是 ANKRD11 基因的致病性杂合移码变异（c.1902_1907del），这个变异会导致编码的蛋白质在第 358 位提前出现终止密码子（p.Lys635fs）；另一个是 EHMT1 基因的杂合错义突变（c.103G>A），这个突变之前被报道与 Kleefstra 综合征有关。现在这个女孩在特殊老师的帮助下完成了高职业学校的学业，但她在人际交往中存在一些行为问题，智力也处于中度残疾水平，不过她能进行一些简单的日常活动和数学计算，还会用电脑做一些基本操作。
患者 2
患者 2 是一个 3 岁的女孩，父母都很健康，也没有血缘关系。她是 38 周剖腹产出生的，出生时的 Apgar 评分不错，1 分钟时是 8 分，5 分钟时是 9 分。出生时她的体重、身长和头围都在正常范围内，但 2 个月 12 天大再检查时，就发现她生长迟缓，体重、身长都处于第 1 百分位，头围处于第 8 百分位。当时做头部超声没发现脑部有异常，神经发育评估显示她对社交性微笑和发声反应正常，但有中枢性肌张力低下和伸舌的情况。
随着年龄增长，5 个月 9 天大时，她的额头高高的，前囟门很大，耳朵突出，鼻梁宽，鼻尖圆，上嘴唇很薄，手指也有短指和第 5 指弯曲的问题。13 个月时，她的精细运动技能出现问题，和医生互动时反应也不太灵敏，前囟门闭合延迟。这时进行 a-CGH 分析，发现她 16q24.3 - 24.3 区域有一段 634 Kb 的缺失，涉及多个基因，包括 ANKRD11、CDT1、APRT 等，其中一些基因与发育障碍有关。她的父母做分子核型分析没有发现基因重排。现在 3 岁的她，体重、身长和头围分别处于第 2 百分位、第 12 百分位和第 66 百分位，妈妈说她有点中度多动，但没有对立行为，还有磨牙和咬指甲的习惯。神经发育评估正常，但脑电图有点异常，有双侧后部慢活动。
患者 3
患者 3 是一个 3 个月大的男婴，父母来自斯洛文尼亚，都很健康，家族里也没有类似疾病的人。他是自然受孕，38 + 6 周时因为胎心监护异常紧急剖腹产出生。孕期产检时，唐筛提示有患唐氏综合征的风险，后来做羊水穿刺，通过 SNPs - array 检测排除了基因重排，确定是正常的男性核型 46 XY。不过孕期超声发现他有羊水过多、胎儿生长受限的问题，还怀疑下肢有短肢畸形。
出生时他的 Apgar 评分很好，1 分钟 9 分，5 分钟 10 分，但体重、身长和头围都处于较低百分位。因为他有一些特殊面容，很快就被转到新生儿重症监护室。在那里，医生发现他脸是三角形的，前囟门大，额缝宽，耳朵突出，舌头是分叉的，手指有短指和弯曲的情况，阴囊还有异常（shawl scrotum）。很多检查，像头部、腹部超声，全身 X 光，眼科检查都没发现问题，心脏超声发现有个小的室间隔缺损，听力筛查正常。3 个月大时，他出现了早出牙的情况，结合之前的特殊面容，医生给他做了 ANKRD11 基因的 Sanger 测序，发现了 c.1903_1907delAAACA 变异（p.Lys635GlnfsTer26），确诊为 KBG 综合征。他的父母拒绝了进一步的基因检查。3 岁 6 个月时，因为反复中耳炎做听力检查，发现有轻度传导性听力减退。现在 4 岁 2 个月的他，生长基本正常，还发现了上门牙过大的情况，神经系统检查有轻度神经运动发育迟缓，但没有癫痫等其他异常。
从这三位患者的情况可以看出，KBG 综合征的临床表现非常多样。他们都有一些典型的面部特征，像宽鼻梁、薄上唇等，也都有短指和手指弯曲的骨骼问题，还都存在神经发育方面的异常，不过具体表现和严重程度各不相同。比如患者 1 有癫痫发作，患者 2 脑电图异常，患者 3 有神经运动发育迟缓。而且，他们的心脏也都有不同程度的异常，这在以前的文献中很少有报道。患者 3 还出现了早出牙的情况，这是 KBG 综合征比较少见的表现。
研究还发现，KBG 综合征的诊断比较困难。一方面，它的症状在婴儿早期可能不明显，容易被忽视；另一方面，它的基因型和表现型之间的关系很复杂，即使检测到 ANKRD11 基因变异，也很难准确预测患者的症状。比如患者 1 有两个基因突变，导致她的症状更复杂、更严重；患者 2 携带的大片段基因缺失，可能会随着年龄增长出现更多症状；患者 3 虽然只有 ANKRD11 基因的一个突变，但由于没有进行全面的基因组检测，也不能完全确定他的病情发展。
不过，这项研究也为 KBG 综合征的诊断和治疗提供了很多有价值的信息。研究人员强调，儿科医生要对 KBG 综合征有足够的认识，当孩子出现特殊面容、身材矮小、发育迟缓、智力障碍或癫痫等症状时，要想到这种疾病的可能。一旦确诊，就要进行全面的多学科随访评估，包括神经、生长发育、骨科、口腔科、心脏、耳鼻喉和内分泌等方面，这样才能及时发现问题，采取相应的治疗措施。而且，对于一些身材矮小的患者，生长激素治疗可能会有一定效果，但还需要进一步研究确定最佳的治疗方案。
总的来说，这项研究通过对三位 KBG 综合征患者的详细分析，让我们对这种罕见病有了更深入的了解。它不仅帮助我们认识到 KBG 综合征的临床和基因特征的多样性和复杂性，也为今后的诊断、治疗和研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，我们能够更好地应对这种疾病，为患者及其家庭带来更多的希望。
